今日（7月25日）消息，美国FDA已受理阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）Enhertu治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予其优先审评资格，PDUFA预计日期在2022年第四季度。同时，该sBLA正在实时肿瘤学审评（RTOR）项目和Orbis项目下进行审评，FDA这两项举措旨在尽早为患者带来安全有效的癌症治疗。根据阿斯利康新闻稿，如果获得批准，Enhertu将重新定义转移性乳腺癌的分类和治疗，使肿瘤HER2表达水平较低的患者有机会从HER2靶向治疗中获益。

在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。通常乳腺癌根据肿瘤细胞表达的受体类型而分为三种类型，分别为HR阳性/HER2阴性、HER2阳性和三阴性乳腺癌。对它们的治疗方法因为分类的不同也不一样。对于携带HER2阳性肿瘤的乳腺癌患者来说，可以使用靶向HER2的靶向疗法。但HER2阴性患者此前并不适合接受HER2靶向疗法的治疗。

Enhertu（注射用trastuzumab deruxtecan）是阿斯利康和第一三共联合开发的创新抗体偶联药物（ADC）。与靶向HER2的抗体疗法相比，Enhertu不需要通过抑制HER2活性产生疗效，肿瘤细胞上表达的HER2只是引导ADC将细胞毒性药物递送到细胞内部的信号，这让它可能在HER2表达水平更低的肿瘤中产生效果。此外，该产品还在ADC的细胞毒性药物和连接子上作出了多种技术创新。比如与抗体偶联的DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。而且这一细胞毒性载荷具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”。

这项上市申请的提交是基于3期临床DESTINY-Breast04的试验数据。这是一项全球、随机、开放标签的3期临床试验，旨在评估Enhertu（5.4mg/kg）与医生选择的化疗在HR阳性或HR阴性、HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，这些患者之前接受过一种或两种化疗治疗。该研究的主要终点是由盲态独立中心影像（BICR）评估的HR阳性患者的无进展生存期（PFS）。根据阿斯利康新闻稿，DESTINY-Breast04研究纳入了来自亚洲、欧洲和北美多个地区的557例患者。

根据研究人员在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的试验数据，在HR阳性且HER2低表达的患者群体中，与医生选择的化疗相比，Enhertu将患者疾病进展或死亡风险降低49%。Enhertu组中位PFS为10.1个月，化疗组为5.4个月。值得一提的是，在不论HR阳性还是阴性的总体HER2低表达患者群体中，Enhertu与化疗相比，将疾病进展或死亡风险降低50%。这一患者群体包括此前被定义为三阴性乳腺癌的部分患者。

此外，数据还显示，Enhertu在延长患者生命方面也表现出色。与化疗相比，在HR阳性患者群体中，将死亡风险降低36%，Enhertu组中位总生存期（OS）为23.9个月，化疗组为17.5个月。在整体HER2低表达患者群体中，Enhertu也将死亡风险降低36%，Enhertu组中位OS为23.4个月，化疗组为16.8个月。详细数据已经在著名医学期刊《新英格兰医学杂志》上发表。

阿斯利康肿瘤研发部门执行副总裁Susan Galbraith博士表示：“DESTINY-Breast04的数据代表了HER2靶向治疗首次在HER2低表达的转移性乳腺癌患者中显示出生存获益。20多年来，只有HER2阳性乳腺癌患者能够从HER2靶向治疗中获益。如果获得批准，Enhertu将重新定义转移性乳腺癌的分类和治疗，使肿瘤HER2表达水平较低的患者有机会从HER2靶向治疗中获益。”

第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita博士表示：“DESTINY-Breast04试验中看到的结果代表了一个重大进步，并强化了Enhertu成为既往接受过治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者新标准治疗的潜力。美国FDA对该申请授予优先审评资格并纳入RTOR项目和Orbis项目，都证明了这些数据的重要性。我们期待与FDA合作，尽快将Enhertu带给HER2低表达的转移性乳腺癌患者。”

目前，Enhertu用于HER2低表达乳腺癌患者的监管审评也正在欧盟和日本进行。此前，该产品已在美国、欧盟和全球许多其他国家获批用于既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。在中国，Enhertu的上市申请已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，针对的适应症为不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。