铁死亡（ferroptosis）是一种独特的铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，其主要特点就是会发生破坏性的脂质过氧化，尽管越来越多的研究证据表明，铁死亡是一种依赖细胞自噬的细胞死亡类型，但调节铁死亡背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Tumor suppressor Par-4 activates autophagy-dependent ferroptosis”的研究报告中，来自纽约大学阿布扎比分校等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤抑制蛋白—前列腺凋亡反应-4（Par-4，Prostate apoptosis response-4）能在人类胶质母细胞瘤（一种最常见的侵袭性脑瘤）中引起一种称之为铁死亡的特殊细胞死亡类型，同时还不会损伤健康细胞，这一新的研究认识或能帮助科学家们开发新型疗法来治疗难治性癌症和神经变性疾病。

铁死亡是由铁离子介导的活性氧自由基（ROS）的产生和随后的脂质过氧化过程所引发，其在萎缩癌变肿瘤上扮演着重要角色，这是研究人员首次发现Par-4被证明能促进胶质母细胞瘤细胞发生铁死亡，Par-4已知能通过细胞凋亡（一种程序性细胞死亡形式）来杀灭癌细胞。肿瘤抑制蛋白Par-4在多种物种机体中广泛表达，但其在多种癌症中会经常减少、突变或失活，这项研究中，研究人员发现Par-4或许在刺进铁死亡介导的癌症消退中发挥着意想不到的作用。

研究者发现，Par-4能通过核受体共激活因子4（NCOA4，nuclear receptor co-activator 4）来诱发铁蛋白自噬（ferritinophagy，铁蛋白的自噬降解）的激活，这种激活对于不稳定铁离子池的积累、ROS的产生以及随后的脂质过氧化过程都是非常必要的，所有这些过程都会导致铁死亡发生。铁死亡在机体多种健康问题中也扮演着重要角色，比如癌症、心脏病、大脑损伤、肾衰竭、肺部损伤和诸如帕金森疾病、亨廷顿式症和阿尔兹海默病等疾病，识别Par-4在铁死亡中的关键作用是非常必要的，因为其参与到了促使这种可选择的细胞死亡通路发生铁死亡的主要过程和型号，多种癌细胞类型并不会对当前的疗法产生反应，或对当前的药物疗法会产生一定的耐药性。

研究者Galadari博士说道，我们的研究团队发现，Par-4诱发铁死亡是癌症疗法发展领域的一个重要突破，开发能激活替代细胞死亡通路的方法或许能为研究人员提供机会开发更有效的疗法帮助治疗人类胶质母细胞瘤和其它致死性疾病。综上，本文研究结果表明，特殊蛋白Par-4在铁死亡发生过程中扮演着重要角色，后期研究人员还将进一步深入对其研究来开发人类新型癌症疗法。

参考文献：

Subburayan, K., Thayyullathil, F., Pallichankandy, S. et al. Tumor suppressor Par-4 activates autophagy-dependent ferroptosis. Commun Biol 7, 732 (2024). doi：10.1038/s42003-024-06430-z