11月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5335获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，AZD5335是一种由叶酸受体α（FRα）靶向抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷连接而成的抗体偶联药物（ADC），正在海外开展1/2期临床研究。

FRα是叶酸受体家族的一员，它以高亲和力与叶酸结合，导致它们被内吞摄入细胞内。FRα在健康组织中的作用并不大，但它在多种实体瘤中高度表达。据统计，FRα在76%~89%的上皮卵巢癌中高度表达，在35%~68%的三阴性乳腺癌中高度表达。在肿瘤中的高度表达让FRα成为引人关注的靶点。研究表明，FRα介导的信号通路能够影响肿瘤细胞的分裂和迁移，因此抑制FRα还可能产生一定程度的直接抗癌活性。

AZD5335是一款ADC产品，其主要作用机制是将TOP1i有效载荷送入表达FRα的癌细胞，导致DNA损伤和细胞凋亡。TOP1i有效载荷可介导旁观者效应，这对于靶向阳性表达不均匀的肿瘤非常重要。

在2023年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，阿斯利康首次披露了AZD5335的临床前研究数据，2.5mg/kg的AZD5335在表达FRα的卵巢癌细胞异体移植（CDX）模型中表现出强劲且持久的抗肿瘤效应，肿瘤生长抑制（TGI）率为75%~94%，在14/17（82%）的卵巢癌患者异体移植模型（PDX）中观察到中位最佳肿瘤体积减小＞30%。

此外，在两种低至中等FRα表达的PDX模型中，与已获批的一款靶向FRα的ADC相比，AZD5335在相同或更高的药物剂量下，在抗肿瘤活性和反应持续时间方面表现出更强的活性。这些数据表明，AZD5335是一种有希望的治疗低至中等FRα表达的卵巢癌的候选药物。

根据ClinicalTrials官网，AZD5335正在海外开展单一疗法和联合抗癌药物治疗实体瘤患者的1/2a期研究。本次在中国获批临床，意味着它即将在中国开展临床研究。