11月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《狼疮肾炎治疗药物临床试验技术指导原则（公开征求意见稿）》。本指导原则旨在为狼疮肾炎治疗药物的临床试验提供技术指导，适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。征求意见时限为自发布之日起1个月。

一、概述

狼疮肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损害。肾脏是SLE最常累及的器官，大约40％～60％的SLE患者起病之初即有狼疮肾炎。狼疮肾炎是中国最常见的继发性肾炎，且狼疮肾炎容易复发（复发率33％～40％）。中国狼疮肾炎的10年肾存活率 81％～98％，是终末期肾脏病（ESKD）的常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因。

狼疮肾炎治疗目标是保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化，降低慢性肾脏病（CKD）和肾衰竭的发病率和死亡率，减少药物相关毒性。狼疮肾炎治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，主要根据病变活动性、肾脏病理类型、治疗反应等情况个体化选择治疗方案。目前，批准用于治疗狼疮肾炎的药物很少，其疗效有限且存在一定的安全性问题，迫切需要新的药物以满足临床需求。

二、总体考虑

临床试验设计的关键要素应根据药物研发目标、临床试验目的而定。在受试者方面，评估肾脏结局的临床试验应纳入活动性狼疮肾炎患者。在疗效指标方面，目前推荐的疗效指标包括完全肾脏缓解率、部分肾脏缓解率、SLE总体活动性、活动性尿沉渣、尿蛋白、血清肌酐和GFR值的变化。

三、临床药理学研究

临床药理学研究应贯穿于药物临床试验始终。应根据药物特点，参考相关指导原则，选择适宜的人群，进行相应的临床药理学方案设计，并关注特殊人群（如：肝肾功能不全、老年人、儿童等）。

四、探索性临床试验

建议采用多中心、随机、双盲、在标准治疗基础上的安慰剂平行对照设计。基于前期PK/PD评估结果，可设置多个剂量组进行药物的量效关系探索研究。对于在2种或2种以上自身免疫性疾病中进行研究的药物，在有充分理由的情况下，可在不同适应症之间进行剂量探索结果外推。

五、确证性临床试验

（一）总体设计

建议采用多中心、随机、双盲、平行对照试验设计。确证性临床试验的研究周期较长，应在标准治疗的基础上进行研究，首选以阳性药物或安慰剂为对照的优效性试验设计。

（二）对照药的选择

安慰剂对照试验旨在评估试验药物的绝对疗效。阳性对照研究旨在证明试验药物优于或非劣于对照药物。不同临床试验入选人群的疾病严重程度、病变范围以及评价有效的终点指标可能不同，应根据药物研发目标选择合理的对照药物。

（三）受试者

根据拟定适应症和研发目标制定具体的入排标准。建议纳入临床活动性、经病理活检证实的狼疮肾炎患者。应评估疾病的严重程度（包括临床指标和病理改变）和既往药物治疗情况。

（四）治疗持续时间

狼疮肾炎是一种需要长期药物治疗的慢性疾病。狼疮肾炎临床试验中，应对药物诱导缓解和维持治疗的疗效、安全性进行全面评估。诱导部分应答评估的最短用药持续时间应为3~6个月，诱导完全肾脏缓解评估的用药时间至少1年，另外还需要额外1年时间观察疗效的维持。

（五）基础治疗

在药物临床试验中，基础治疗药物用法用量的变化可能会对试验药物治疗效果的评价产生影响。因此，基础治疗应尽可能的标准化且保持稳定。如果临床试验期间可能会对某些基础治疗进行调整，需在临床试验方案中预先明确相应方案。疾病加重导致基础治疗药物调整较大，可能需对患者进行补救治疗。

（六）补救治疗

针对可能发生的疾病恶化风险，需在方案中预先明确补救治疗标准和补救治疗药物，以确保临床试验中受试者的安全。补救治疗需作为伴发事件，构建估计目标，具体参见E9R1。

（七）疗效指标

应基于新药作用机制、研发目标、临床试验目的及试验设计，设定临床疗效指标。其中，主要疗效指标有：1）诱导完全肾脏缓解；2）维持完全肾脏缓解和/或预防狼疮肾炎复发；3）预防长期损害，延缓CKD的进展。次要疗效指标有：1）达到部分肾脏缓解标准的受试者比例；2）SLE的临床指标；3）显示肾病活动性或慢性损伤的实验室指标；4）长期肾脏结局指标等。

六、安全性评价

原则上遵循安全性评价的共性标准。由于SLE患者发生感染、心血管事件和恶性肿瘤的风险较大，因此应特别监测的特定不良事件。另外，狼疮肾炎是一种慢性疾病，大多数药物需长期治疗。因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。