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研发难度大,全球仅两款阿尔茨海默病药物上市,众多国内药企布局

编辑说:9月21日是世界阿尔茨海默病日。作为一种神经系统退行性疾病,阿尔茨海默病(AD)的病因迄今未明。而市场上针对阿尔茨海默病的药物也非常有限,且多以改善临床症状为主。近二十年来,仅两款新药获批上市,全球药企针对该病投入巨额经费研发,但大多以失败告终。不过,依然有众多国内药企布局,争抢千亿市场。

来源:新京报      2022-09-22 18:47阿尔茨海默病

9月21日是世界阿尔茨海默病日。作为一种神经系统退行性疾病,阿尔茨海默病(AD)的病因迄今未明。而市场上针对阿尔茨海默病的药物也非常有限,且多以改善临床症状为主。近二十年来,仅两款新药获批上市,全球药企针对该病投入巨额经费研发,但大多以失败告终。不过,依然有众多国内药企布局,争抢千亿市场。

饱受争议的阿尔茨海默病创新药

据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示,全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者,预计到2050年,全球的痴呆患者数量将达到1.5亿,当中有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。

阿尔茨海默病已上市药物非常有限,且多以改善临床症状为主。2003年以来,仅有两款AD创新药获批上市,除在国内附条件获批上市的绿谷制药九期一以外,还有Biogen(渤健)和日本卫材的AD药物Aduhelm。多年来,全球药企针对阿尔茨海默病投入巨额经费研发,大部分以失败告终,包括礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等。

国家老年疾病临床医学研究中心-中国阿尔茨海默病临床前期联盟主席韩璎教授曾告诉新京报记者,以往阿尔茨海默病药物研发失败,重要的原因在于干预时机太晚。在AD临床前期,仅有淀粉样蛋白阳性,尚未触发级联反应之前,消除脑内“老年斑”是阿尔茨海默病新药研发的一个关键时机与靶点。所谓大脑的“老年斑”是指沉积于AD患者大脑皮层的淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ),淀粉样蛋白聚集于大脑皮层达到一定量之后,会诱发tau蛋白过度磷酸化,引起脑细胞死亡。

渤健和卫材共同研发的Aduhelm是近20年来首个被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的AD药物。该药的药物机理是基于“淀粉样蛋白假说”,但此前一些专家表示,临床试验数据无法决定性地证明Aduhelm可以延缓患者的认知功能衰退。在此之前,围绕该假说的新药研发,包括罗氏等在内的企业均以失败告终。但FDA依然力排众议,批准了Aduhelm上市。但Aduhelm上市后销售业绩惨淡,且在“美国医保”报销上受到严格限制。据渤健2021年及2022年第一季度财报数据显示,该药自2021年6月上市以来销售额仅300万美元,2022年第一季度销售额280万美元。据此前多家媒体报道,在渤健2021年12月的裁员中,已有100多名员工被解雇,包括2/3的Aduhelm商业化团队。

今年4月22日,渤健宣布,决定撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。不过,渤健正在与卫材联合开发第二款靶向Aβ淀粉样蛋白AD药物lecanemab。今年5月,渤健和卫材宣布,在快速审批通道下,已完成向FDA滚动提交lecanemab的生物制品许可申请。

而绿谷制药的甘露特钠胶囊(GV-971,商品名:九期一)也是饱受争议。该药通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态,进而降低脑内神经炎症,阻止阿尔茨海默病病程进展,是中国原创、国际首个脑肠轴机制的AD创新药。附条件批准后上市后,绿谷制药依然要进行上市后的临床疗效和安全性观察,具体疗效如何还需更长期的观察。不过今年5月,绿谷制药宣布,受融资未到位及疫情导致临床研究质量风险和研究成本逐步增加等影响,决定提前终止用于九期一的国际多中心3期临床研究。绿谷制药表示,将集中资源把现有市场做好,并坚持该药的国际上市注册目标,在未来条件允许时重启国际临床研究。

此前至少已有两款AD药物研发折戟的礼来,则是越挫越勇。其研发的AD新药donanemab已在美国完成上市申请。该药物是靶向β淀粉样蛋白N3pG的抗体药物,位居2022年最受期待上市药物榜首。今年4月8日,该药在中国申报的临床试验申请已获受理。

国内多家药企布局,争抢千亿市场

据上海瑞金医院发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》数据显示,截至2021年8月,国内已进行临床试验注册的AD治疗项目共计97项,自2019年1月以来新注册项目有41项。新注册项目除改善AD临床症状药物(如胆碱酯酶抑制药物、神经递质类药物)以外,主要集中于抗Aβ治疗、神经调控治疗、中医疗法和干细胞疗法等。

首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《柳叶刀》神经病学子刊发表的文章称,我国每年在阿尔茨海默病上支出的费用高达1677亿美元,其中超过一半为非直接成本,比如患者和家人因护理而误工所产生的损失。预计到2030年增加约2倍,到2050年可能会升至10倍,达到1.89万亿美元。如此巨大的市场,也吸引国内药企尝试阿尔茨海默病的新药研发,如东阳光药、海正药业、通化金马等,仿制药企业则更多。

截至9月21日,全球研发中,含有阿尔茨海默病适应症的药物共有627个,其中249个处于临床前,进入临床试验阶段的药物中,已经进入Ⅲ期临床的仅有48个,还有4个正在申请上市。

从企业维度来看,礼来、强生、罗氏、艾伯维、默克等知名跨国药企,依然是阿尔茨海默病药物研发的主力军。从国家维度来看,在美国研发的阿尔茨海默病药物最多,达到326个,占比超58.11%,其次是中国,95个在研,占比16.93%,紧随其后的是韩国、日本和瑞士。

国内企业中,绿谷制药、东阳光药、海正药业、通化金马等均有布局,仿制药企业则更多。在研的国产AD药物中,通化金马的1.1类新药琥珀八氢氨吖啶片在国产新药中的研发进度较为领先,2017年率先进入Ⅲ期临床。通化金马2022年半年报显示,琥珀八氢氨吖啶片的Ⅲ期临床试验药学研究已结束,完成药学资料,临床临近揭盲统计。除绿谷制药、通化金马外,国内还有东阳光药、海正药业、恒瑞医药等在开展AD新药研发,针对已上市药物进行仿制的本土药企业则更多。

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