尽管遭受无数的会杀死任何正常细胞的应激---从缺氧到化疗，但是癌细胞还是会增殖。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员深入了解了它们如何通过一种强大的雌激素受体的下游活性来实现这一点。这一发现为克服许多类型的乳腺癌对他莫西芬等药物产生的抗药性提供了线索。相关研究结果于2021年9月23日在线发表在Cell期刊上。

雌激素受体α（ERα）驱动着70%以上的乳腺癌。这项新的研究发现，除了它在细胞核中众所周知的活性外，它还能帮助恶性肿瘤细胞压制先天的抗癌机制并对治疗产生抵抗性。

在细胞核中，ERα调节DNA向信使RNA（mRNA）的转化，这一过程被称为转录。一旦形成，mRNA链从细胞核进入细胞质，在那里它指示核糖体制造蛋白质，这一过程被称为翻译。令人惊讶的是，这些作者发现ERα通过与新形成的mRNA结合在这个过程中也发挥了作用。

论文第一作者、加州大学旧金山分校泌尿外科博士后YichenXu博士说，“到目前为止，雌激素受体结合RNA的功能一直隐藏在其作为转录因子的既定角色背后，它可能一直在暗地里地支持癌症的产生。”

ERα的新作用

利用乳腺癌细胞系，这些作者看到ERα如何倾向于与RNA结合，特别是参与癌症进展的信使RNA（mRNA）。其中的一些mRNA使癌细胞在积累了太多的有害突变时不会自杀。还有一些mRNA帮助它们在极其困难的条件（比如缺乏氧气或营养物）下增殖。此外，还有一些mRNA帮助它们躲避治疗性干预。

人乳腺癌细胞的三维培养物，DNA经染色后为蓝色，细胞表面膜蛋白经染色后为绿色。图片来自NIH。

论文通讯作者、加州大学旧金山分校泌尿外科教授DavideRuggero博士说，“癌细胞不断暴露在应激之下，这些细胞已经学会了与之共存。许多用于杀死癌症的化合物在癌症中诱发了应激，从而导致大多数癌细胞死亡。但也有些癌细胞最终会找到一种方法来绕过治疗所诱发的应激。”

对癌症治疗的影响

内分泌疗法，如他莫昔芬（tamoxifen），阻断了癌细胞的细胞核中ERα的转录活性。尽管这些疗法一开始对大多数ERα阳性乳腺癌患者非常有效，但有相当数量的患者会产生抗药性。为了了解ERα在其中的作用，Ruggero及其团队分析了14名被诊断为ERα阳性乳腺癌的患者的癌细胞，发现这些患者的ERα的 mRNA靶标水平升高。

随后，他们在组织培养物和小鼠异种移植物中用获得他莫昔芬抗药性的乳腺癌细胞系进行了实验。抑制ERα的RNA结合活性可恢复他莫昔芬对小鼠肿瘤的疗效。它还使体外培养的癌细胞对应激和细胞凋亡更加敏感。

更好地了解ERα的许多功能有助于优化目前的治疗方法，如他莫昔芬，并导致新的治疗靶标。靶向癌症翻译控制的化合物已经进入临床，如今可以测试它们治疗与ERα表达有关的乳腺癌的疗效。然而，要真正了解ERα如何控制细胞质中的RNA生物学，还需要开展更多的研究工作。此外，其他的RNA调控因子还有待发现。

Ruggero说，“我们没有治愈癌症的原因之一是我们仍然没有完全理解它是如何运作的。如果我们从最基本的角度出发，我们也许能够发现新的东西。”