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11月9日，和黄医药呋喹替尼获得美国FDA批准用于治疗经治转移性结直肠癌，成为中国第二个在美国获批上市的小分子创新药，也成为医药寒冬下的一抹亮色，因此，探索和黄医药如何在寒风下御风而行，对行业创新开发具有较好的启发价值。

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国博士

挑战频繁中的稳健前行

Biotech从来就没容易过。

尽管被很多机构视为biotech中的稳健派，连续三年获得“中国生物医药小分子药物企业创新力TOP30”榜首，和黄医药一路走来也并非一帆风顺。长期持续高投入研发导致到目前仍未盈利，备受期待的索凡替尼出海被美国FDA要求补做国际多中心临床试验。此外，产品开发风险、国际地缘政治、资本市场等各类挑战依然等待和黄去应对。

不经历风雨，怎么见彩虹。中国biotech是在磨难中成长的，和黄也在沐风栉雨中从婴儿期走到少年期，并通过开发及发展具有BIC潜质的产品不断强壮体质。

追求完美

苏慰国博士是追求完美的人。

可能与个性有关，与在复旦、哈佛的熏陶有关，也可能与长期在辉瑞做创新研发的积累及创业的生存压力有关，苏慰国博士无论在对企业战略管理、新药开发各环节、技术平台建设、团队建设等等各方面都有极高的要求，追求完美。

但同时，苏慰国博士也认为，绝对完美的最优解只存在于理想状态，现实情况下往往没有最好，只有更好。这种理念既体现在经营管理，也在管线布局管理、产品开发发展、国际化及商业化。

寻求药物发现最优解

苏慰国博士认为，一个成功的biotech最终要反映在产品上，要有能解决医学未解决问题、能惠及患者的成果，只有做到这点，钱才算花得值！

好产品的源头是药物发现。在药物发现方面，和黄有自己独到的理解。

苏慰国博士认为，FIC药物未必完美，事实上不少FIC由于针对的疾病未有有效解决方案，验证性临床试验无法与标准疗法比较，因此容易存在疗效及安全性存在问题的可能，不少FIC药物上市后发现临床疗效及安全性相关问题也证实了FIC不必然是最优解。

和黄在聚焦肿瘤等重大疾病的管线布局中，以开发团队深厚的药物结构设计经验为依托，往往倾向于深度研究FIC临床疗效及安全性不足的原因，针对性进行结构优化，形成me-better甚至是潜在的BIC。

比如作为met抑制剂的赛沃替尼，针对走在前面的诺华卡马替尼的肾脏毒性问题，判断其主要因为分子结构导致代谢产物的水溶性较差，在肾脏中会出现结晶而引起，因此通过化学结构修饰设计，既可以在多类MET畸变中保持高MET抑制特性，又避免肾毒性。

作为VEGFR抑制剂的呋喹替尼，针对第一代、第二代VEGFR抑制剂不仅抑制VEGFR，也抑制很多其他激酶，从而带来较多脱靶毒性、耐药性差、治疗面临空窗期的问题，和黄发现激酶蛋白的晶体结构中有一些特异相互作用的作用位点，因此在设计呋喹替尼小分子的时候尽可能探索如何设计一个小分子，这个小分子成功利用了一个比较特异的氢键，这个氢键带来了小分子比较好的激酶选择性，具有对 VEGFR1、2及3更优异的激酶选择性，同时降低小分子跟其他激酶的结合、影响或者亲和力，脱靶毒性更低，不仅安全性更优，而且具有与其他药物联用的广阔空间。

索凡替尼分子结构也有独特设计，所以不仅能够靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3），同时也靶点成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）和刺激因子-1 受体（CSF-1R），不仅可以有效抑制肿瘤血管生成，还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性，所以针对微环境中有着外围包裹有免疫抑制细胞的冷肿瘤，索凡替尼具有先破坏外围免疫抑制细胞，同时抑制肿瘤血管生成的作用，尤其在联用免疫治疗中能起到1+1大于2的更优治疗效果。

差异化追求也体现在和黄在研的其他产品上，比如安迪利塞与其他PI3K抑制剂相比，通过分子设计不仅对PI3Kδ亚型的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，避免了因抑制PI3Kα和PI3Kγ导致的不良反应，临床研究数据良好，或有同类最佳的潜力，已被CDE纳入3L滤泡性淋巴瘤突破性治疗药物；索乐匹尼布针对已上市SYK抑制剂高脱靶毒性从而导致高血压及腹泻的特点，分析其分子结构原因，并进行针对性开发，具有更高选择性，在临床前研究中也已展现出良好的耐受性，有望成为全球BIC的Syk抑制剂。

探索改写临床诊治指南

苏慰国博士认为新药开发目的在于解决医学未解决问题并惠及患者，这与行业专家所见略同。广东省人民医院吴一龙院长在学术会上表示，新药临床价值在于改变临床诊疗方案，新药开发亟需以改写临床诊治指南为导向进行开发。对此，苏慰国博士深表赞同，并认为要获得诊治指南推荐，必须有过硬的循证医学证据。

FRESCO是随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，呋喹替尼通过对严谨科学设计的FRESCO研究的过硬证据，获得《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识》以及《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐。全球III期、多中心临床研究FRESCO-2，在更为严格的入组患者筛选背景下，展现出与此前FRESCO研究极其相似的抗肿瘤活性，达到了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）具有临床意义和统计学差异的阳性结果，也因此进入了CACA及PAN- Asian ESMO国际指南，同时进入了最新版NCCN（美国国立综合癌症网络）结肠癌和直肠癌两个全球权威指南。

索凡替尼开展以胰腺患者为主要来源的SANET-P和非胰腺患者为主要来源的SANET-EP两个独立的研究，已被纳入2021年版CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南，为胰腺/胃肠道G1/G2和肺或胸腺典型类癌/不典型类癌的I级推荐，并获得2022年治疗神经内分泌瘤临床用药指南推荐。

赛沃替尼临床II期研究数据显示，赛沃替尼用于经治患者的主要终点指标（OS、PFS、ORR）结果良好，因此获得了2022版中华医学会肺癌临床诊疗指南推荐，用于MET14号外显子跳跃突变阳性非鳞状细胞癌患者治疗，获得中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC后线治疗II级推荐。

寻求国际化适应症布局最优组合

适应症布局关系到产品上市成功率及业绩回报，这是个矛盾关系，选择大适应症的前线治疗，虽然如果获批后商业化回报比较快但风险也比较大，满足临床需求严重不满足的小适应症/后线治疗，上市成功率可能较高但商业化效果未必能快速体现。对于自创立之初就决定国际化开发发展的和黄医药而言，苏慰国博士表示，和黄对产品结构差异化优势，临床数据非常有信心，敢于去闯无药可用的无人区，然后逐步推进到商业价值更大的适应症。

对于立足国际化发展的企业而言，产品开发涉及在全球各市场的适应症布局，也需要在上市成功可能性及商业回报之间取得平衡。苏慰国博士表示，和黄在国际化布局中，主要考虑患者在哪里及地缘政治风险，视各市场具体情况，推进各国家及地区的各适应症优先次序布局，同时，决策自建团队、合作发展还是对外授权开发及发展。

比如呋喹替尼在国内先从治疗三线结直肠癌开始，二线胃癌和二线子宫内膜癌正在推进。海外方面，三线及以上结直肠癌适应症已在美国、欧洲和日本进入临床III期，并于近期通过FDA批准上市，成为国内第二个在欧美主流市场上市的本土小分子新药。

索凡替尼也是采取了差异化的临床开发及全球化的管线布局。国内方面，先主攻并先后获得非胰腺神经内分泌瘤和胰腺神经内分泌瘤适应症，并持续布局新适应症，其中，索凡替尼与PD-1抑制剂联合治疗NET的临床试验已进入注册阶段，联合治疗多种实体瘤的临床试验也已进入后期概念验证阶段。海外方面，索凡替尼在日本进行的针对NET的临床试验已进入注册阶段，在美国和欧洲的注册临床正处于与监管的沟通阶段，已获得FDA“孤儿药资格”与2项“快速通道资格”资格认定。

赛沃替尼是和黄国际化差异化布局的另一个案例，国内方面，赛沃替尼于2021年获批上市，是中国首个用于治疗MET外显子14跳变的NSCLC患者（发生在3-4%的 NSCLC患者）的高选择性口服MET受体酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，并开展其他4项注册性临床研究，包括治疗三代EGFR耐药NSCLC等，有望在2024年提交NDA，为更多患者带来治疗选择。海外方面，和黄目前正在开展3项全球注册研究，并把海外市场交由阿斯利康负责。

不同的布局模式与市场表现相关，和黄针对具有较高挑战性的疾病领域采取“稳中求进”的布局策略，决定其慢热体质，真实的商业回报可能在等待着（国际化）大适应症布局的逐步落地兑现，并形成良性闭环。

记者随笔

Biotech生存及发展涉及管线布局、产品开发发展、技术平台建设、流程建设、团队建设、财务筹划、国际化策略，产品开发发展中涉及靶点研究、开发立项、药物发现、临床前研究、临床研究、注册、国际化商业化等极多环节，且因为创新药开发不确定性风险及高门槛特点，基本没有容易做的事情，且各环节大多为串联关系，按照木桶理论，每个环节的效率效能将影响整体效率效能，因此，各biotech企业都在想办法寻找各环节最优解及总体最优解。

但真正的最优解基本为无法实现的理想状态，毕竟企业有资源限制，有宏观因素及竞争因素限制，企业追求绝对的理想主义未必现实，寻找在一定限制条件下、符合企业发展阶段及资源积累，前瞻性满足临床需求的最优解是当前各企业的主要做法。

企业在寻找符合自己特点的最优解的同时，也是在积累沉淀自己的资源能力，持续培育/强化核心竞争力，资源决定战略，但战略也在决定资源，并形成良性滚动循环。在这过程中，以和黄医药为代表的中国小分子药物企业，在一开始就以国际化高标准为要求，以开发具有BIC潜质产品为导向，通过在管线开发及发展推进、技术平台建设、团队建设，不断夯实自身资源能力根基。

与处于少年期的中国医药产业类似，处于少年期的和黄们正走向国际化星辰大海，但产品开发的复杂性及宏观环境的复杂性也意味着从少年期到青年期依然将是一条荆棘丛生之路，这种历练不仅是试金石，也是锻炼及沉淀的过程，也是成为国际领先企业所必须经历的门槛之一。

和黄们的勇毅前行，也让我们对中国生物医药产业的未来充满期待！