第一三共从不缺少变化。

2005年，拥有百年历史的日本制药企业三共和第一制药宣布合并，新诞生的第一三共稳稳巩固住日本前三的位置。在中国，合并后的第一三共围绕心血管、呼吸镇痛以及抗感染泌尿领域搭建起了自己的业务版图。

15年过去，第一三共再次求变，手握“最强”ADC向肿瘤领域进击。第一三共中国区总裁餘舛祐一向E药经理人展示了未来新的愿景：第一三共将成为“在肿瘤领域拥有优势的全球化先进创新型药企”。

回想第一次听到“在肿瘤领域拥有优势”愿景时的感受，绪方恒晖仍然深有感慨，“当时感到的震撼更多一些。”

那是2016年，绪方恒晖尚在第一三共位于东京的全球研发中心担任项目管理主管，负责心血管、免疫等第一三共传统强势领域的研发。“当时很多同事都认为我们的优势在普药上。肿瘤方面有些好的苗头，但远还没表现出现在的实力。在那会儿这（愿景）算是相当大胆的决策。”

大胆并非无谋，日后阿斯利康豪掷百亿美元与第一三共寻求合作便是最好的佐证。

2019年阿斯利康斥资69亿美元与第一三共签订协议，在全球范围内共同开发和商业推广肿瘤靶向抗体偶联药物( antibody-drug conjugate, ADC) Trastuzumab Deruxtecan （T-DXd, 商品名Enhertu®）。一年后，阿斯利康再次出手以60亿美元与第一三共就另一款ADC DS-1062达成合作。阿斯利康看中的正是第一三共在ADC领域的硬实力。

新愿景带来新的变化。2020年4月绪方恒晖来到中国，就任第一三共中国开发总部总经理，肿瘤领域成为他工作中最重要的一部分。

01 “蜕变”

对自身的愿景，第一三共有着清晰的时间线。以2016年为起点，在十年后的2025年转身成为“在肿瘤领域拥有优势的全球化先进创新型药企”。第一三共为那时肿瘤业务定下的目标是全球营收5000亿日元（约合310亿人民币），这个数字占到了第一三共2019财年整体业务营收的54%。

大愿景需要在大舞台上步步为营，第一三共制定了阶段性的具体战略目标。截至目前，第一三共着力在Enhertu®（DS-8201）、DS-1062、U3-1402三款ADC核心产品上。2019年12月，Enhertu®在美国加速获批上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，相同适应症还相继获得了日本和欧盟药监部门的批准。2020年9月和2021年1月Enhertu®分别在日本和美国获批胃癌新适应症，成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物。

中国市场紧随之后来到舞台中央。 Enhertu®在中国的首个临床试验申请提交于2018年10月。“中国在癌症治疗领域还有广大市场空间和未被满足的患者需求，是第一三共最为重视的全球市场。”第一三共中国区总裁餘舛祐一不吝表达出期待。2018年来到中国后，餘舛祐一便将工作重点放在推进肿瘤领域的布局上。

提到第一三共要在中国做什么，餘舛祐一用略带口音的中文说出两个字，“蜕变”。他为第一三共中国定下成为肿瘤领域“外资Top5”的目标，“现在的第一三共在中国肿瘤治疗上还是一个初学者，但是我们对自己的science & technology有信心并会在摸索中不断进化。”

第一三共手中的ADC药物无疑是这场蜕变里破茧的翅膀。

02 8颗弹头的ADC

日本有太多精益求精而后一鸣惊人的科研故事，就如从日本实验室横空出世的PD-1，在ADC研发上第一三共拿着相似的剧本。更幸运的是，第一三共没有让它从指尖溜走。

第一三共的ADC研发要追溯到合并之前。回头看去，2005年的那场合并的确成就了今天的第一三共，不过在当时对两家公司而言也是背水一战。胜负的关键寄予在研发之上，为了抢占先机研发出划时代的创新产品，第一三共将方向瞄准了生物制药，“单纯从抗体研发的角度，第一三共在当时并不占优势，我们开始思考把两家公司的强项结合在一起。”绪方恒晖解释当年的思路。强强联合下究竟能够诞生什么？众多答案中ADC逐渐浮出水面。

20世纪初诺奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）率先提出“药物连接抗体”的设想：如果将毒性药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可能实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。这种类似“精确制导武器”的概念此后长时间只停留在构想层面，直到靶向性单克隆抗体的出现，ADC药物应运而生。

ADC近乎完美地继承了埃尔利希的设想，结构上俨然是一枚生物“制导炸弹”,充当“弹头”的细胞毒性药物（cytotoxin payload）通过连接子（linker）“挂载”到拥有“制导系统”的单克隆抗体（mAb）上。给药后不仅可以精准地在癌细胞内部“爆炸”，还可能依靠旁观者效应（Bystander Killing）对周围的癌细胞造成杀伤。

理论虽好但难在临床转化。ADC的设计和制备存在诸多技术难关：选择何种抗体和毒性药物可以在抑制副作用的同时保证效果，怎样保证抗体上搭载药物稳定不提前脱落…….其中尤以连接子技术难题最为棘手。2000年全球首款ADC药物Mylotarg上市，但在之后的验证性临床试验中Mylotarg因未能延长生存期且安全性存疑，提前终止了试验。

人之砒霜我之蜜糖，第一三共瞅准的正是其中蕴藏的机会。第一制药在和养乐多共同研发盐酸伊立替康的过程中积累了癌症化疗药物经验，而三共制药则在发酵技术等生物制药领域拥有优势。强强组合下，第一三共研发出基于伊立替康衍生物名为拓扑异构酶-I抑制剂（DXd）的细胞毒性药物，在获得更好安全性的同时，旁观者效应和溶解性也得到优化。

独有的linker技术则贡献了第一三共ADC成功的关键。不满足于只设计功能上稳定不脱落linker，第一三共从一开始就朝着追求药效的方向改善。绪方恒晖解释，搭载毒性药物过多容易引起ADC粘连，影响ADC的药物代谢。每个ADC抗体所能搭载的药物数量有限，linker设计和抗体偶联工艺不到位会让均一性更加困难，这也是影响ADC药效最重要的因素。根据日本医院药剂师协会Interview Form统计的数据，已上市的ADC抗体所搭载的“弹头”数量普遍分散随机，Kadcyla平均每个抗体结合药物数目为3.5个，2011年获批上市的Adcetris则为3到5个。

第一三共的研发团队合成了超过百种的linker，不断优化筛选后Enhertu®每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量达到了8个。“这项技术的均一性和稳定性同样出色，几乎每个抗体都可以结合到8个药物，波动很小。”绪方恒晖说道。

8颗弹头的威力可想而知，Enhertu®的疗效被认为是此前获批上市ADC药物2~4倍，被美国医药网站Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首。美国医药市场调研机构Evaluate Pharma预测，Enhertu®2024年的销售额将达到20亿美元。

临床数据也确实证明了Enhertu® 携带8弹头的“威力”。基于Enhertu®的一项单臂二期临床研究中的亮眼疗效，2019年12月FDA加速批准其乳腺癌适应症，2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，该研究的更新结果进一步展现出Enhertu®令人印象深刻的疗效和持续缓解。

同样，凭借着在HER2 阳性转移性胃癌中的突出疗效，Enhertu®获得日本厚生劳动省先驱审查指定，在2020年9月获批适应症，成为全球首个用于靶向HER2阳性转移性胃癌的ADC药物，FDA 也再次授予Enhertu® 加速审批的资格，在2021年1月获批适应症。

第一三共ADC也被行业视为颠覆性的成功，在2021年的一次论坛上微境生物创始人谢雨礼将Enhertu®称作“ADC急剧回暖最大的催化剂。”

03 总动员

手握重磅产品，第一三共在中国布局肿瘤领域的脚步也越来越快。

餘舛祐一表示，递交临床申请之后第一三共中国在整个链条上全线推动肿瘤业务。特别是在团队建设上，第一三共一改“年功序列”日本企业文化，积极引进外部人才。“我们持非常开放的态度，吸引在肿瘤领域有经验的专业人才加入。”

2020年9月，第一三共中国成立肿瘤事业部由深耕肿瘤领域多年拥有丰富本土业务管理经验又有着国际视野的王颖怡出任总经理。就此，第一三共中国开启了了对肿瘤业务的建设。

在履新第一三共之前，王颖怡先后任职于于罗氏中国及罗氏全球肿瘤业务部；阿斯利康中国肿瘤业务部；在BMS担任免疫肿瘤消化业务部负责人时，她成功推动了O药胃癌新适应症的上市。

加入第一三共，首要任务即是“为Enhertu®的上市作准备”，“希望产品上市的第一天就能够迅速地帮助到更多未被满足的肿瘤患者，特别是那些负担较大的肿瘤患者的治疗需求。”团队搭建则是王颖怡着手的另一项主要工作，“召集深耕在肿瘤领域的专业人才，对抗击肿瘤充满热情，拥有共同愿景的同事加入，携手为第一三共的蜕变打下基础。”

在研发层面，动作同样紧锣密鼓。绪方恒晖表示，国内研发环境的变化使第一三共在中国的临床研究，可以加入到其全球研究中去。“我们对自己的产品非常自信，FDA、PMDA、EMA也都对我们的数据表现出极大的关注，这也是审批速度特别快的原因。之前中国已加入到了Enhertu®乳腺癌全球III期临床试验中，胃癌适应症也在2020年12月获得CDE 突破性疗法的资格。”同步参与全球临床研究有望进一步加快第一三共ADC在国内的获批上市。

1月18日，第一三共中国开发总部下新设临床开发策略部门，负责参与全球策略制定。“过去中国临床开发的策略主要只是跟随日本和美国的步调，今后我们可以直接参与其中，和全球一起来做决策。”

拿到更多话语权是第一三共中国将重心放在肿瘤领域的极致表现。餘舛祐一表示，“这是从上至下的总动员。”