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中国科学家用干细胞原位再生晶状体,广泛临床应用还需等

编辑说:利用最新干细胞技术,科学家成功修复角膜和晶状体。这代表了一种新的技术方法,对再生医学的发展有着广泛而深刻的影响。

来源:赛先生      2016-03-21 09:36

2016年3月9日,《自然》杂志报道了两项干细胞在治疗眼疾中的应用,它们分别由日本和中国、美国的科学家完成。

在第一项研究中,日本的研究人员将诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cell)诱导分化出了角膜组织细胞,成功修复了兔子的受损眼角膜。第二项研究中,中国和美国的研究人员通过采用一种改进的手术,刺激自体内源的晶状体上皮干细胞(lens epithelial stem cells, LECs)分化,使十几个患有先天白内障婴儿的眼睛再生出了晶状体。英国专家形容这是再生医学领域的重大成果,令人“瞠目”,是“最优秀的科学”。

眼睛的构造相当于一台照相机,光线透过角膜和晶状体两个镜头的折射,才能将影像完美呈像于如底片一般的视网膜上。眼睛是一个由高度特化的不同组织构成的复杂器官(图1),不同组织由不同的原生细胞谱系发育而来。例如,视网膜是由神经外胚层通过视泡发育形成;角膜上皮由表面外胚层下降形成。致病基因导致的遗传性眼疾、视神经病变以及外伤所致的不同程度的失明,是危害人类视力健康的主要疾患。而近年来干细胞的研究进展,为眼科学的发展注入了活力,为各类眼疾的诊治提供了新的方法思路。

干细胞(stem cells)是一类能够自我更新、不断增殖,具有多向分化潜能的未分化细胞。其中胚胎干细胞来源于胚胎组织,成体干细胞存在于成体的特定组织,是组织器官修复和再生的基础。例如视网膜干细胞、晶状体上皮干细胞(LECs),就是位于眼部的成体干细胞。诱导性多能干细胞( iPS cell)是由已分化成熟的体细胞重编程得到,可在体外定向诱导分化出功能性的多种成熟细胞,在再生医学、组织工程和药物筛选等方面极具应用价值。

移植iPS细胞恢复角膜损伤兔子的视力

之前的多项研究已证明,经体外培养,多能干细胞可以分化成视网膜细胞或角膜上皮细胞。但这只涉及单一特化的组织细胞,并不能反映整个眼睛发育的复杂性。

日本科学家最新的研究发现,当给予特定培养条件,人的iPS细胞分化产生的眼部细胞,能够自我形成外胚层自主性多区结构(self-formed ectodermal autonomousmulti-zone,SEAM)。同心状的SEAM结构的形成,模拟了整个眼睛的发育,其不同位置区域的细胞代表了不同的细胞谱系,包括眼表面外胚层细胞、晶状体细胞、神经视网膜和视网膜色素上皮细胞(图2)。经iPS细胞诱导分化形成的SEAM近似于“类眼样”(eyelike)结构。

当研究人员将SEAM的其中一层细胞分选出来(图2中的第3层细胞),经体外增殖培养后,移植到角膜失明的动物模型兔子的眼中,发现它们可以长成角膜上皮细胞,从而成功修复了损伤的角膜,恢复了兔子的视力。由此看来,这项技术不仅仅为眼部形态发育的研究提供了新的资源,还具有巨大的转化医学的应用价值。

研究人员希望在两到三年内开始临床试验,将该技术用以修复人类损伤或患病的眼角膜。也有科学家表示,该技术确实非常令人兴奋,但还有很多没搞清楚的东西,究竟应用效果如何还有待进一步观察。

自体内源干细胞使人类晶状体原位再生

虽然iPS细胞移植技术在再生医学等多个领域有很好的发展前景,但仍有一些不易把握的因素妨碍其临床应用,比如致瘤风险或免疫排斥等。另一个可选方案是利用内源性干细胞/祖细胞的增殖分化潜力,去修复损伤或再生器官。

晶状体是眼睛重要的组织之一,位于瞳孔后面,是透明如水晶般的构造,当它因老化、外伤或其他因素发生混浊现象,阻碍光线穿透时,就称之为白内障。白内障是导致失明的首要原因。目前主要疗法是取出病患白内障晶状体,植入人工晶状体进行替换。

有关晶状体组织再生的研究,在低等脊椎动物中已有报道。如果移除兔子的晶状体内容物,残留的晶状体上皮干细胞/祖细胞(LECs)能够增殖产生数量有限的晶状体纤维组织。去除人类婴儿先天性白内障之后,可以观察到不同程度的晶状体组织的复生,但长成的并不是完整透明的晶体状。在50%的术后患者中,这种杂乱无序的结构会再次变成阴影阻挡视线,须用激光手术清除。有关这些现象的决定机制尚不清楚。

中山大学刘奕志教授和加州大学圣地亚哥分校张康教授的最新研究,证实了LECs决定了晶状体组织的再生,并找到了影响LECs增殖的关键蛋白质。之后,为了最大程度上保留内源性LECs,维持其自然的生长环境,研究人员改进了传统的手术,采用了新的微创方法,即在晶状体囊(是一层包裹晶状体的薄膜,有利于晶状体长成其功能所需的形状)的一侧做一个小切口,只取出了白内障病变组织,并不替换所有晶状体内容物(图3)。这个步骤不会损坏晶状体囊,能刺激原有的LECs形成新的晶状体。通过在动物模型中实施该微创手术,兔子和猴子的眼睛里得以成功再生出视觉功能完好的晶状体。

在临床治疗上,医生选取了两岁以内的37名患有先天白内障的患儿,对其中25名患儿实施常规晶状体替换手术,接受这类手术的患儿出现术后炎症、眼部高压和晶状体混浊加重的机率更高。而对其余12名患儿,则实施改进后的微创手术,经该手术治疗的患儿出现的并发症较少,伤口愈合也更快,大约术后三个月,LECs发育成了新的晶状体。

这项研究的结果提示,晶状体再生对于年龄相关的白内障老年患者来说,或许也是可能的。但是儿童和成人白内障的病症有很大不同。成年患者的硬核白内障可能需要白内障超声乳化术,这可能会损害晶状体上皮干细胞。此外,晶状体组织是否一致,晶状体囊的厚度和弹性状态,也是成年晶状体再生面临的困难。再生能力的差异提示成人晶状体再生可能需要更长的时间。如何使LECs保持增殖分化的能力,缩短晶状体再生所需的时间,减少年龄因素的影响,将是研究人员用此项技术治疗成人白内障的最大挑战。

张康教授表示,干细胞研究的终极目标,就是用病人自己的干细胞治疗疾病。给予其它器官的干细胞一定的刺激,使其再生出新的器官,这一点或许也是可能的。但目前这类应用仅仅是梦想。他说,这项工作带给我们很大启发,即如何利用我们自身的再生能力使新的人体组织或器官再生,治愈人类疾病。它代表了一种新的技术方法,对再生医学的发展有着广泛而深刻的影响。

加州大学Irvine分校的眼科医师Henry Klassen说,这两项研究都使用了较成熟的技术,为治疗角膜损伤疾病或白内障提供了新的疗法,但并不代表能够很快在临床中广泛应用。在相关人类研究批准之前,美国还需要开展更深入的动物试验。

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