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依非韦伦关键中间体合成

来源:医药经济报   作者:张伦   2019-02-04

依非韦伦关键中间体合成


依非韦伦(Efavirenz)是首选的一线抗HIV病毒药物,属人免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIS)。依非韦伦通过非竞争性结合并抑制HIV-1逆转录酶(RT)活性,作用于模板、引物或三磷酸核苷,兼有小部分竞争性的抑制作用,从而阻止病毒转录和复制。

(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇是依非韦伦合成的关键中间体。目前,该中间体的合成方法有多种,但现有方法均有一些不足之处,不利于工业化生产。前不久,武汉工程大学湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室的胡争朋等人经过深入研究,对该中间体的生产工艺进行研究和改进,提出了一条新工艺,撰文发表在近期的《中国医药工业杂志》上。

新工艺是以对氯苯胺为起始原料,先与特戊酰氯反应,得到N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺,将N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺与三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经过傅-克酰基化反应后,再进行酸性水解反应,得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐,该步反应革除了危险试剂正丁基锂的使用。

然后将化合物4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐经过碱化反应,得到4-氯-2-三氟乙酰基苯胺,将化合物4-氯-2-三氟乙酰基苯胺在氯化锌和(lR,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇形成的催化体系中与少量纯品(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇和环丙乙炔氯化镁经过不对称自催化反应,最终制得关键中间体(S)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇。该步反应使用氯化锌代替价昂且危险的二乙基锌,收率由老工艺的79%提高至85.6%,配体4-氯-2-三氟乙酰基苯胺可被有效回收,回收率约为98%,从而降低了成本。

优化后的新工艺反应条件温和,各步反应收率优良,总收率约为69.5%(以对氯苯胺计),适合工业化生产。


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