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肺癌新靶点有望带来创新疗法

编辑说:肺癌是生存率最低的癌症之一,更让人沮丧的是在过去四十年中,尽管癌症患者的总生存率提高了2倍多,但肺癌患者的生存率几乎没有提高。

来源:药明康德      2018-08-27 10:09肺癌靶点

肺癌是生存率最低的癌症之一,更让人沮丧的是在过去四十年中,尽管癌症患者的总生存率提高了2倍多,但肺癌患者的生存率几乎没有提高。目前仅有5%的肺癌患者生存期超过10年。造成这一困境的原因之一是业界缺乏针对肺癌的治疗靶点,但来自英国剑桥大学的科学家们可能改变这一现状。


肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。NSCLC约占肺癌总病例的85%。NSCLC依据病理学被细分为4类:肺腺癌(LUAD),肺鳞状细胞癌(LUSC),大细胞癌和未分化的NSCLC。鳞状细胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在细胞水平上,LUAD倾向于起源于肺中的分泌性上皮细胞,而LUSC通常起源于位于主要和中央气道中的基底细胞。在分子水平上,已知LUAD具有表皮生长因子受体(EGFR),V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)的突变。而LUSC,有70-80%的患者存在性别决定区Y(SRY)-Box 2(SOX2)的扩增。与LUAD不同的是,目前尚无针对LUSC的确认治疗靶点,所以铂类化疗仍然是LUSC的一线治疗方法。


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在一项研究中,剑桥大学的科学家发现在LUSC中,一种名为BCL11A的蛋白高度表达。BCL11A非生理水平的高表达在小鼠模型或细胞培养中促进鳞状样表型,而对其敲除后,则消除了异种移植肿瘤的形成。研究者们进一步揭示了BCL11A受SOX2的转录调节,并且是其致癌功能所必需的。并最终确认抑制SETD8(一种受BCL11A和SOX2调控的转录因子),能够选择性地抑制LUSC生长,这使得SETD8成为一个潜在的LUSC治疗靶点。这一结果发表在近期的《Nature Communication》上。


文章中报道,研究者们首先通过分析癌症基因组谱(TCGA)中LUSC和LUAD转录因子表达的数据,发现BCL11A和SOX2,在LUSC中,而非LUAD中,特异性地高度表达。接下来研究者利用小发夹RNA(shRNA)技术敲除了LUSC细胞株中的BCL11A基因,在小鼠中发现LUSC细胞丧失了异种移植肿瘤形成的能力;同时在小鼠和由基底细胞(LUSC癌细胞的源头)3D培养的类器官中发现提高BCL11A表达水平,会带来气道细胞和组织的异常形态学改变,证明BCL11A基因是LUSC的癌基因。


在另一方面,使用shRNA敲除SOX-2的LUSC细胞株也表现出类似的肿瘤形成能力的丧失,同时还伴有BCL11A基因表达水平的显著下降,而在这些细胞株中提高BCL11A的表达水平则部分改善了它们的肿瘤形成能力。这一结果说明BCL11A在SOX-2信号通路带来的转录因子改变中起到部分调节作用。进一步的染色质免疫沉淀序列分析和定量PCR分析证明BCL11A基因和SOX-2基因之间存在强直接调控关系,同时免疫共沉淀实验证明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之间存在直接相互作用。


接下来,研究者们利用多西环素诱导shRNA敲除技术筛选BCL11A/SOX2信号通路的可能治疗靶点,发现敲除SETD8基因,特异性地影响LUSC细胞株的肿瘤形成能力。这显示SETD-8可能是一个LUSC的治疗靶点。SETD8是含有SET结构域家族的成员之一,能催化组蛋白H4 Lys20的单甲基化,而组蛋白H4参与募集信号蛋白或染色质修饰。此外,SETD8在维持皮肤分化中起作用,并且在多种癌症类型中失调。最后小分子抑制剂NSC663284抑制SETD-8,可以选择性地杀死LUSC细胞株,并使LUSC细胞株对顺铂化疗更加敏感,证明了该靶点的潜力。


该文章的第一作者,剑桥大学研究助理Kyren Lazarus博士表示:“我们的研究揭示了这个难题(LUSC的分子机制和治疗靶点)中的一个重要部分,现在我们正在积极尝试制造新药物。”


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▲剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士(图片来源:剑桥大学官网)


文章的通讯作者,剑桥大学药理系讲师Walid Khaled博士说:“开发靶向疗法是改善患者治疗前景的一个真正机会。得益于英国癌症研究中心新药研发资助,我们正致力于开发小分子药物,特异性阻断LUSC细胞中的BCL11A,破坏BCL11A与其他蛋白质的关键相互作用。我们正与剑桥大学生物化学系和CRUK Beatson药物研发部门的同事密切合作,以期实现这一目标。”


英国癌症研究中心首席科学家Karen Vousden教授说:“确定潜在的可用药物靶点是精准医学之路早期的关键阶段。尽管这项工作离改善患者治疗还有很多工作要做,但这是实现这一目标的基础。我们期待着观察这一发现如何沿着研发管线继续前进。”


参考资料:

[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, from https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-08-21-scientists-discover-first-step-towards-finding-a-new-targeted-lung-cancer-treatment

[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5

[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018, from https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer/squamous-cell-lung-cancer

[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018, from https://www.phar.cam.ac.uk/research/Khaled


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