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上市表现差强人意的仿制热点LCZ696

编辑说:心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,主要临床表现为呼吸困难和液体潴留。全球患病人数估计有2600万人,中国心衰患病人数预计在400万人左右,心衰是65岁以上人群住院治疗的主要原因,诊断后的一年和五年死亡率分别是28%和59%,目前每年全球心衰治疗费用约1080亿美元。是当今最重要的心血管病之一。

来源:同写意   2017-01-17 09:48上市表现LCZ696仿制热点

千呼万唤,心衰治疗的突破

心力衰竭(简称心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,主要临床表现为呼吸困难和液体潴留。全球患病人数估计有2600万人,中国心衰患病人数预计在400万人左右,心衰是65岁以上人群住院治疗的主要原因,诊断后的一年和五年死亡率分别是28%和59%,目前每年全球心衰治疗费用约1080亿美元。是当今最重要的心血管病之一。

尽管心衰治疗药物较多,但患者仍面临着死亡高风险且生活质量差。1970-2000年,心衰治疗新药上市较多,最近十多年来,因为心血管药物开发的成功率较低,且药物安全要求较高,心衰治疗方面几无进展,此前诺华开发的心血管药物serelaxin就因为安全性问题,被FDA和欧盟拒之门外。

表1 心衰代表药物及开发时间

药物名称

代表药物

上市时间(年)

利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米

1959

强心苷类

洋地黄毒苷、地高辛

-

非苷类正性肌力药

米力农、维司力农等

1987

β受体阻断剂

普奈洛尔、美托洛尔

1978

钙拮抗药

氨氯地平

1990

血管紧张素转化酶抑制药ACE

卡托普利,依那普利

1981

血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗药

氯沙坦

1996

血管扩张药

硝谱钠、硝酸甘油、肼屈嗪

1953

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图1 心衰在研药物开发靶点

1.jpg


图2 心衰药物在研情况

诺华在2008年11月发现LCZ696,随后开展了一系列临床试验,由于显著性的有效性和安全性数据,LCZ696在2015分别获得EMA和FDA的加速审评和快车道资格,是首个获得EMA加速审评资格的心血管药物,并分别于2015.7.17、2015.11.19获得FDA和EMA批准上市。

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图3 LCZ696药物开发历程

寄予厚望的全新机制

LCZ696是由缬沙坦和sacubitril(分子量为1:1)组成的复合物,是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。与其他心衰药物只抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)相比,LCZ696通过加强对神经内分泌系统(NP系统)保护,同时抑制RAAS的过度活跃的有害影响。

表2 LCZ696的药物信息

项目

详情

备注

药物

LCZ-696(Valsartan/Sacubitril)

Entresto(商品名)

公司

诺华

原研

作用机制

血管紧张素受体AT1,脑啡肽酶双重抑制剂NEP

sacubitril阻断2种多肽的作用机制,Diovan改善血管舒张,刺激身体排泄钠和水

规格用量

200mg/100mg

一日两次

给药形式

口服

薄膜衣片剂

适应症

心衰;HF-rEF;HF-pEF

高血压的适应症还未开发,Ⅱ期临床试验证明降压效果较好

专利信息

化合物与利已经过期;拥有组合物、晶型专利,并拥有独占权

LCZ-696组合物和晶型专利到期日期分别为2023年和2026年(美国2027年)。在美国、欧洲、日本分别享有5年、10年、8年批准后排他权

审批时间

2015年7月被FDA批准上市,2015.11.19日通过欧盟上市

获得了EMA和FDA的加速审评

药物的有效性

诺华开展了多项临床试验,其中Ⅲ期的PARADIGM-HF试验是在心衰患者群体中开展的有史以来规模最大的研究,为LCZ696提供了非常具有说服力的临床数据。

表3 LCZ696 Ⅲ期PARADIGM-HF临床试验方案的设计

项目

详情

备注

试验周期

2009.12-2014.3

因为数据显著,提前终止

试验方案

随机双盲,阳性对照

200mg LCZ-696 vs10mg依那普利

研究对象

左心室射血分数降低的慢性心衰患者(NYHA2-4级,LVER≤35%,利钠肽升高,至少ACEI/ARB治疗4周)

目前已使用最佳治疗方案进行治疗,共入组8436例患者;

研究中心

国际多中心临床,1042个中心参与

中国16个

主要终点

首次出现心血管死亡或心脏衰竭住院的时间


对各治疗组随访27个月,发现LCZ696与标准护理ACE抑制剂依那普利治疗组相比,从治疗早期便表现出了可持续的治疗利益:

(1)心血管疾病死亡风险降低20%(p=0.00004);

(2)心脏衰竭住院率降低21%(p=0.00004);

(3)全因死亡风险降低16%(p=0.0005);

(4)总体而言,综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点,风险降低20%(p=0.0000002)。

基于强劲的中期试验数据,数据监测委员会建议提前结束试验,诺华提前5个月于2014.3.28终止心衰药物LCZ696III期试验。

表4 LCZ696 Ⅲ期PARADIGM-HF临床试验结果

3.jpg

虽然PARADIGM-HF研究的目标患者为射血分数降低的人群,这类患者的心肌不能有效地收缩,为了进一步证明药物的安全有效性和扩大使用人群,诺华也在计划开展其他的临床试验,包括一项用于射血分数有保留的小规模患者人群,这类患者的心室在需要时不能松弛。

表5 LCZ696的其他临床试验

试验名称

项目

详情

PARAGON-HF

时间

2014.8~2019.5

计划招募

4300

试验方案

随机双盲、缬沙坦对照

试验对象

左心室射血分数保留的慢性心衰患者(HF-PEF)

主要终点

首次出现心血管死亡或心脏衰竭住院的时间

NCT01599104(亚洲进行的多中心临床)

计划招募

1438pts(其中中国1132pts)

试验方案

随机双盲、奥美沙坦对照

试验对象

原发性高血压患者

主要终点

中位静息收缩压变化

NCT01599104(日本进行的Ⅲ期高血压)

试验周期

2012.6~2013.12

试验方案

随机双盲,奥美沙坦阳性对照,用药8周

试验对象

高血压患者

主要终点

中位静息舒张压

试验结果

该药物显示了降低血压的安全性和有效性

药物的安全性

LCZ696显示出比常规药物的更高安全性,治疗患者除了较少肾损伤、肾功能不全、高钾及咳嗽等常规不良反应,低血压及非严重性肿胀的副作用更低。

综上所述,LCZ696显著降低心血管死亡或心衰住院风险,疗效和安全性超越临床标准药物依那普利(enalapril),使该药成为过去10年中心脏病学领域取得的最重要的进展之一,同时在未来数年,心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。

一些分析师预测,LCZ696销售峰值高达80亿美元,鉴于LCZ696降低心血管关键风险的优越表现,德意志银行分析师预计该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据稍有差异,但毫无疑问的是,LCZ696将成为超级重磅明星,引领心血管治疗大跨步进入新的时代。

上市销售,差强人意

尽管LCZ696的安全有效性数据非常显著,并且获得了美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和美国心衰学会以及欧洲心脏病学会(ESC)联合发布的心力衰竭新指南的I类推荐,但是上市销售业绩离预期存在较大差距。

据统计,2015年销售额为2100万美金,其中第四季销售额为500万美金;2016年上半年销售额为4900万美金,第一季销售收入1700万美元,未达到预期的2000~3000万美元,第二季销售额为3200万美金,第三季度继续增长,销售额为5300万美金。销售额达不到预期的原因主要有:

1. 药物定价过高,美国每日费用为$12.5,欧盟每日费用为€5-5.5,差不多年费用为$4560,缬沙坦药物每年费用为$48;

2. 心脏医生依旧使用传统老药(依那普利),诺华针对处方医生的营销尚未全面展开;

3. 药物纳入医保目录的时间比较晚,并且药物报销比例低。

尽管销售启动较慢,未达到预期,伴随着新一轮有力促销、药物进入医药目录及广告攻势,诺华和医药分析师还是对Entresto基于厚望,Clarivate Analytics(原汤森路透知识产权与科技)给出2020年销售达30亿美元的预测。诺华也宣布在50个国家开展40个临床试验计划,同时将探索新的定价和支付方式。分析师仍然认为药物的销售峰值为50亿美金。

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图4 LCZ696销售预计

竞争激烈,成仿制热点

Entresto在中国专利CN101098689B/CN102702119A,诺华已在国内获得临床批件,但还未获批上市,而以吉林四环制药、正大天晴药业、连云港润众制药为代表的一大波中国制药企业,经3.1/3.2注册分类,已经迅速申报沙库比曲缬沙坦,目前也在上市审评阶段。

表6 国内制药企业申报沙库比曲缬沙坦情况

药物名称

注册分类

申请企业

审评阶段

沙库比曲缬沙坦三钠半五水合物

化药3.1

哈尔滨安博生物科技有限公司

验证性临床

沙库比曲缬沙坦片

化药3.1

江苏正大丰海制药有限公司

验证性临床

沙库比曲缬沙坦片

化药3.1

吉林四环制药有限公司

在审批

沙库比曲缬沙坦共晶体

化药3.1

廊坊高博京邦制药有限公司

在审评

沙库比曲缬沙坦片

化药3.1

正大天晴药业集团股份有限公司

在审批

沙库比曲缬沙坦

化药3.1

连云港润众制药有限公司

在审批

沙库比曲缬沙坦片/

沙库比曲缬沙坦共晶体

化药3.1

南京先声东元制药有限公司

临床申请

在审批

沙库比曲缬沙坦片

化药3.1

江苏威凯尔医药科技有限公司

临床申请

批准

沙库比曲缬沙坦钠/

沙库比曲缬沙坦钠片

化药3.1

北京康立生医药技术开发有限公司

临床申请

批准

沙库比曲缬沙坦钠/

沙库比曲缬沙坦钠片

化药3.1

深圳信立泰药业股份有限公司

临床申请

批准

沙库比曲缬沙坦共晶体/沙库比曲缬沙坦片

化药3.1

江苏恒瑞医药股份有限公司

临床申请

批准

思考

LCZ696的上市之路说明在新靶点新机制为主的研制思路中,组合及老药新用依然有可能填补临床空白,但前期开发省下的时间和资源要舍得在临床试验的时候砸下去,也要有对疾病深刻理解。而心衰用药的门槛比较高,所以临床资源强大的药企才能玩得得心应手。

Clarivate Analytics周峰博士对本文亦有贡献

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