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邱怡虹:如何成为一名制剂大师

编辑说:艾伯维制药资深高级研究员邱怡虹博士在同写意论坛第49期活动“固体缓控释制剂的合理设计与工艺放大”中为国内制剂研发人才做培训。

来源:同写意   2017-01-04 10:19制剂研发

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艾伯维制药资深高级研究员邱怡虹博士在同写意论坛第49期活动“固体缓控释制剂的合理设计与工艺放大”中为国内制剂研发人才做培训。

做制剂前为什么要学那么多课程

我只能从我自己的经验来说一下。我本科毕业以后从读研究生到留校一直就跟着导师做一些缓控释制剂。那时经常去厂家处理一些放大转移的问题,也做不出什么名堂来。国内这个模式甚至延续到今天,因为国内制药企业科研能力比较弱。但在美国,90%以上大学老师是不会做片剂和胶囊的。

物理药剂学之父Takeru Higuchi是一位化学家,他对物理化学、有机化学、分析化学样样精通。50年代,他从化学系进入药学领域。进入药学院发现药学做的都是以化学为基础,于是他就把药学的东西理论化。无论是溶出、稳定性,还是压片,都运用了化学的原理。很多制剂过程可以用物理化学和有机化学的原理来解释,比如降解反应实验,溶出扩散过程,药物与辅料的相互作用,晶型转变,溶解原理。就这样他将药剂学理论化了,这就是物理药剂学的起源。从扩散原理到渗透泵的发明,最早也是他做的,当时也培养了很多知名学生。

后来我去美国读博士,发现美国药剂学博士和欧洲和日本是不一样的,那些Top program的博士课程是非常重的,除了做一些RA和TA外,剩下的就是上课。除了本系的课,很多课要到工程系、化学系、统计系去读,然后系里面才开设自己的药学课程。这样读下来需要2-3年的时间。美国的理念是博士做论文,培养的是分析问题、解决问题的能力,而不是怎么包衣、怎么压片的动手能力。因为他们知道工业界的人要比科研人员做得好。我们在招聘面试的时候,从来不是看这博士工作了能够包衣、制粒、压片。而是看他有没有应用理论原理分析问题、解决问题的能力,多年来我带了很多夏天来公司做研究的研究生,因为不同学校对课程有不同的要求,我都要求他们要认真修课程。做论文的时候,不在于做的面有多广。当时我在国内做硕士论文的时候,从制剂到溶出到分析测试到人体实验,做的面非常广,但是没有深度。而国外的博士论文都不要求做很多,就做一项,做到有深度。为什么有的系统稳定性非常好,为什么有的系统溶出度比较好?从机理上去研究某一个难以理解的现象,研究就可以做的很深。这样培养出来的学生,尽管他可能没有压过片,没有包过衣,但他有分析问题和解决问题的能力。

刚去美国读书的时候,我曾经非常困惑的是:在做制剂之前为什么要学那么多的化学课程、平衡原理、pKa等?当时不理解学这些东西有什么用,做论文的时候,特别是工作以后体会非常的深,那些理工科学的东西非常有用。从长远来看,理论基础学扎实还是很有必要的,包括化学基础、基本材料工程原理、生物药剂。在学习的过程中培养分析问题、解决问题的能力。一个制剂的流动性、稳定性、可压性和溶出性,本质上都是与各种成分的化学结构和相应材料理化性质相关的。

基础理论在制剂研发生产中的应用

压片不都是很简单,这和药物原理、处方组成有很大关系,每个药的特性和处方情况是不一样的。如果一个药载药低,API是10mg、20mg,辅料200mg、300mg,这种情况可压性和流动性通常取决于处方组成,可以通过选择处方成分来解决可压性和流动性问题,很多常用辅料的属性基本上都已经研究得比较清楚。

乳糖、HPMC、微晶纤维素,在制粒压片的时候对压力的反应(stress-strain)是不一样的,这是材料科学常见的高分子辅料的塑性变形,所以含水量高低对可压性也有影响。药物的含药量很少,基本赋形剂就决定了双层片的可压性和粘合性。当载量增加到70-80%,马上就要想到原料药的可压性和变形性,再看看这个药的高分子辅料可压性和变形性。如果一层材料是Britle Fracture,另一层为塑性变形,那两个压在一起,一开始没有问题。放置一天后再去包衣,在包衣锅里一滚,由于不匹配就出现分层。这种情况要看理化属性,对辅料变形的属性有所了解,在设计的时候就应该想到有什么办法来克服这个问题。

做制剂要养成认真查文献的习惯

拿到一个制剂的时候要看化学结构,查找理化性质文献。各种各样的理化性质、吸收性质、溶解性质等等。查完以后再思考要做哪种剂型,加哪种辅料。仿制药制剂多数人主要靠经验,但很大一部分问题还是要从理论的角度来分析解决。


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