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研发 >> 研发资讯

【研发】抗体类热门新靶点巡礼

编辑说:单克隆抗体技术发展日新月异。早期,抗体类药物主要是解决免疫原性问题,上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体,包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。1989年Winter研究所用PCR方法克隆出机体全部基因,这为人类在不依赖鼠抗体的情况下直接制备人抗体奠定了基础。如今,全人源抗体技术已经不是难题,最新的抗体药物已经实现全人源化,可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。目前抗体类药物的研发方向已经着眼于一些新方向,包括抗体偶联物、双特异性抗体、噬菌体抗体、小分子抗体等技术,将进一步提升抗体疗效、提升靶向性、降低成本、提升抗体穿透性,并消除免疫原性风险。

来源:医药经济报   2016-12-23 09:30抗体免疫靶点

截至2016年10月,全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个(本文仅讨论单克隆抗体,含抗体偶联物和小分子抗体,不包括受体-抗体FC融合蛋白,同时未统计生物类似药)。

120个品种中,以肿瘤和自身免疫疾病用药为主(共75个,占62.5%),此外在神经领域、抗感染领域、骨骼肌肉领域、呼吸领域、心血管领域、血液领域和眼科领域也有多个品种。

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相比于一些成熟的靶点,我们更关注一些热门新靶点的研发进展。

神经领域

【热点】CGRP受体拮抗剂、抗β淀粉样蛋白单抗

在神经领域,包括各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。

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偏头痛 偏头痛是最常见的头痛类型之一,对于多数患者而言,曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而,不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的背景下,抗体类药物降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂是一种新的选择。

目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究,其中有4个品种已经进入Ⅲ期临床阶段。进度最快的是安进的Erenumab和礼来的Galcanezumab。Erenumab的Ⅲ期临床主要终点显示,通过每月注射1次该类药物,可使偏头痛的发生率大幅降低,同时安全性并无显著差异。

阿尔茨海默病 相比于偏头痛,阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻,目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物,包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础,多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。

虽然失败者众多,却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展,该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。正当业内对这类产品充满期望时,礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙,Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后,一度被认为可能减缓AD记忆衰退,但11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性,这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。

降血脂领域

【热点】抗PCSK9单抗

在降血脂领域,有3个值得重点关注的单抗药物。

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他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药,但一定程度的心血管事件风险、部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳,使得临床依然需要新的优秀品种。研究发现,拮抗PCSK9(分泌型丝氨酸蛋白酶)的单抗药物可大幅降低LDL,从而治疗高胆固醇血症,该类药物既可以用于对他汀不耐受患者,对于他汀控制不佳的患者联用亦可大幅降低血脂,且一次给药疗效可以维持4周。

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批,年销售额均有望超过20亿美元。

不过,相比于他汀类药物,其治疗费用过于高昂,1.5万美元的年治疗费用是他汀类的30倍以上。相比于急重症用药,慢病用药对价格的敏锐性更强,这将加大其与传统降血脂类药物竞争的难度。

肿瘤领域

【热点】抗体偶联物、双特异性抗体、检查点抑制剂

肿瘤领域无疑是抗体类药物研究的热点,在抗体药物实现巨大突破的两项技术(抗体偶联物和双特异性抗体)都在肿瘤领域获得了许多突破。

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抗体偶联药 抗体偶联药物技术将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来,能在发挥抗体靶向作用的同时,加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。

早期抗体偶联物的安全性是一个巨大问题,全球首个获批的该类药物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。

新的技术平台改进了偶联技术。西雅图基因的Brentuximab Vedotin(Adcetris)和罗氏的Trastuzumab Emtansine(Kadcyla)相继于2011年和2012年获批,从一定程度上恢复了业内对抗体偶联物的信心。2015年,这两个品种的年销售额分别为4.6亿和8.0亿美元。除此之外,辉瑞、艾伯维、阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一个正在开展Ⅲ期临床研究的抗体偶联物。

双特异性抗体 抗体拥有两个相同的Fab段,使得传统单抗仅能结合一种抗原,双特异性抗体则拥有两个不同的Fab段,能结合两个抗原。双特异性抗体可分别与癌细胞上的抗原和免疫细胞(分子)的抗原结合,为免疫细胞和癌细胞搭建桥梁,激发具有导向性的免疫反应。目前已有2个双特异性抗体药获批。

Catumaxomab是第一个获批的BsAb,为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。Catumaxomab属于特殊的Triomab(三功能抗体),它可以同时靶向肿瘤,通过结合CD3招募T细胞,并通过结合FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞。不过,Catumaxomab是鼠源抗体已被临床淘汰。

真正得到临床认可的双特异性抗体是安进基于BiTE技术开发的Blinatumomab。该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原,对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%,对淋巴瘤也有不错的疗效。不过,该药的定价备受争议,其治疗急淋高达17.8万美元的疗程费用到底能带来多少临床获益还不太清楚。

免疫检查点抑制剂 从市场反馈来看,相比于偶联物和双特异性抗体,市场更青睐免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂基于肿瘤免疫逃亡机制,已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4和TIM3。其中前三类已相对成熟,有已获批或Ⅲ期临床药物。

CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂,2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物,在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效,客观缓解率从4个月延长到10个月,尽管安全性并不理想,但该药2015年全球销售额依然超过11亿美元。

在CTLA4安全性问题受到关注时,PD-1抑制剂横空出世。BMS的Opdivo(Nivolumab)和默沙东的Keytruda(Pembrolizumab)相继获批。两个药物治疗黑色素瘤效果都不错:Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%,客观缓解期超过6个月;Pembrolizumab则取得优于Ipilimumab的疗效。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上,两个品种表现各异。更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究结果失败,使其未来蒙上阴影;而不久前默沙东的Keytruda则获得FDA、NICE和欧盟的批准,用于非小细胞肺癌的一线治疗,使其有望挑战阿达木单抗的药王地位。

PD-L1药物和PD-1药物类似,2016年罗氏的Atezolizumab成为首个获批的PD-L1抑制剂用于膀胱癌的治疗。

自身免疫领域

【热点】抗IL-12/IL-23单抗,抗IL-17单抗,整合素α4/β7受体拮抗剂

在自身免疫领域中,白介素类药物是目前研发的热点,其中IL-12家族和IL-17最受关注。

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IL-12家族包括IL-12和IL-23等,在体内主要表现出促炎作用,抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体,该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-α抑制剂,2015年该药全球销售额达24.7亿美元。此外,靶点与Ustekinumab相似的单抗Tildrakizumab、Guselkumab、Risankizumab也都进入了Ⅲ期临床。

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子,可通过促进释放促炎性细胞因子来放大炎症反应,因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放,消除自身免疫疾病炎症反应。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单抗,该药与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究结果显示Secukinumab疗效显著占优,业内看好其全球销售额将超过30亿美元。此外,同类药物Ixekizumab和Brodalumab也相继获批上市,除了用于银屑病,也有望用于银屑病关节炎。

在炎症性肠病领域,TNF-α类药物并不能让临床满意,整合素α4/β7受体拮抗剂被认为可能在此领域实现突破。整合素作为细胞表面粘附分子,直接介导白细胞迁移运动与炎症反应关系密切。其中整合素α4/β7主要负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道,其功能的异常与一些炎症性肠病有较大相关性,如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。2013年武田的Vedolizumab获得FDA批准,用于UC和CD的治疗。此外,罗氏在研的Etrolizumab也属于同类药物。

多发性硬化一直是一个巨大的用药市场,Tecfidera和Copaxone都获得了超过30亿美元的年销售额。治疗多发性硬化的单抗类药物Ocrelizumab同样备受关注。罗氏针对CD20的单抗药物Ocrelizumab目前已经完成临床研究,有望于近期获批,该药治疗多发性硬化效果优于现有治疗方案,更为关键的是该药仅需6个月注射1次。


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