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【研发】掘金百亿美元处女地NASH

编辑说:NASH除直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外,还影响其他慢性肝病的进展,并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。这是当代医学领域的新挑战,迄今没有获准的治疗药物。

来源:医药经济报   2016-11-17 09:29NASH新药研发

新药研究开发的目标在哪里?这是一个业界经常寻思的问题。必须社会效益和经济效益兼备,还要不失“时髦”。

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)便是具有这类特征的一个领域,也是近年新药研发的热点之一。

开发热点,一片沃土

NASH除直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外,还影响其他慢性肝病的进展,并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。这是当代医学领域的新挑战,迄今没有获准的治疗药物。

分析师们根据其它类似疾病(譬如丙型肝炎)新药获得的丰厚利润预言NASH新药前景看好。目前全球至少有20项Ⅱ期临床试验正在进行中,预计其中会有重磅药脱颖而出。

最近,美国艾尔建(Allergan)宣布收购从事NASH新药开发的两家公司Tobira Therapeutics和Akarna Therapeutics。艾尔建并非参与这个领域竞争的第一家大型制药厂商,吉利德、默克等也在开发NASH药物。

NASH实际上是肝脏“肥胖”的体现。类似于代谢综合征涉及高血压、身体脂肪过剩等,心血管疾病在肥胖患者中很常见,糖尿病影响胰腺等情况,NASH则威胁肝脏。但到目前为止尚不清楚NASH的原因。这种疾病的风险因素包括肥胖、高血脂和2型糖尿病。

根据《胃肠病学研究》(Gastroenterology)的一篇研究报告,预计在未来5年内NASH可能成为肝脏移植的主要原因,而目前它是肝脏移植的第二大原因。NASH的前期是非酒精性脂肪肝病(NAFLD),它包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、NASH及相关的肝硬化、肝细胞癌(HCC)。根据美国肝脏基金会数据,非酒精性脂肪肝病影响着美国1/4人口。近年来,随着我国肥胖和代谢综合征人数不断增加,NAFLD发病率也明显升高。据预测,未来数十年内,NAFLD可能超过乙型肝炎,成为威胁公众健康的严重问题。

目前NASH患者人群偏小,市场价值近80亿美元。德意志银行的一位分析师Alethia Young推测:到2025年NASH药物市场峰值为350亿~400亿美元。如此高的估计主要是因为这种疾病与肥胖有联系,非酒精性脂肪肝在病态肥胖人群中的患病率可能高达92%。

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领先候选药Ocaliva

NASH与丙肝研发有一个相似之处:生物技术公司开发新药的投入遥遥领先,一些规模较小、身手敏捷的公司(如Tobira和Akarna)已经占领阵地。

其中,Intercept公司对Obeticholic Acid(奥贝胆酸)的开发跑在最前面,奥贝胆酸是一种半合成人胆汁酸模拟物。

今年5月27日,专注于非病毒性进行性肝疾病领域的这家生物制药公司宣布,FDA已完成加速审批,批准其奥贝胆酸(商品名Ocaliva,5mg片剂)用于治疗原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)。2015年8月31日,FDA授予其优先审查待遇。Ocaliva是近20年来获准用于PBC的首个新药。FDA还批准Ocaliva与熊去氧(Ursodeoxycholic Acid,UDCA)联用治疗对UDCA没有足够应答,或UDCA单药治疗不能耐受的原发性胆汁性肝硬化成人患者。

Ocaliva是一种法尼醇X受体(FXR),是在肝脏和小肠表达的细胞核受体的激动剂,并且是胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径的关键调节剂。Intercept公司准备走得更远,拟将奥贝胆酸用于NASH及其它肝脏疾病和肠道疾病的治疗。

Intercept公司计划对2015年9月启动的试验(奥贝胆酸治疗肝纤维化NASH患者全球随机Ⅲ期评估研究)进行一次为期1.5年的中期分析,预计这一分析可作为向FDA递交用于NASH新药申请的基础。之前的研究显示,以奥贝胆酸(25mg/天,72周)治疗导致45%患者组织学检查统计学显著改善,没有纤维化恶化。2015年1月,奥贝胆酸用于该适应症被FDA认证为突破性新药。

奥贝胆酸已经在真实世界(用于PBC的临床试验)中被测试,接下来的研究进程因此得以加快。

两个主要竞争对手

Intercept公司的主要竞争对手是有可能法国企业Genfit,后者正在开发Elafibranor(代号GFT505)。

Elafibranor是一种化学合成的PPARα/δ双重激动剂,结构并不复杂,被认为在体内起肝酸输送和发挥抗炎活性作用,开发用于一系列心血管代谢疾病,包括糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常以及NASH。前期的8项试验已经完成,包括一项名为GFT505与安慰剂比较对NASH患者的疗效和安全性评估的Ⅱb期临床研究。超过800名患者和健康志愿者给予Elafibranor,已被证明对NASH有益,并且能提高胰岛素敏感性。

今年3月,Genfit公司宣布,已为Elafibranor的一项Ⅲ期试验(与安慰剂对照评价其对NASH的疗效和安全性)招募了第一名患者,并且预计在明年年初全面进行患者注册。该公司自信满满,认为Elafibranor已箭在弦上,2019年下半年应该可以获准上市。

不过,根据目前的情况,人们对Intercept公司的计划更感兴趣,因为奥贝胆酸已被批准用于另一适应症(PBC),医师可能更加乐于接受。

有专家指出,奥贝胆酸的方向比较明确,试验规模合适,患者招募和试验进展情况都很顺利。

估计在美国1000万~1500万NASH患者中有80%~90%适合接受奥贝胆酸治疗而不会发生任何显著的不良事件。

全球医保市场研究机构Kantar Health的医疗主任Amit Dhawan博士也认为Intercept公司目前处于领先地位。但他指出,改变丙型肝炎治疗“游戏规则”,将丙型肝炎特效药Harvoni(sofosbuvir-ledipasvir,索非布韦-雷迪帕韦)和Sovaldi(sofosbuvir,索非布韦)推上市场的吉利德科学公司在这一领域涉足很深。该公司在肝脏学科有强有力的背景,并与肝病专家学者有紧密联系,同样不能小觑。

吉利德公司目前正在开发Simtuzumab,一种针对NASH、肝硬化和晚期肝纤维化的单克隆抗体(与LOXL2结合,作为免疫调节剂)。3项试验正在积极筹备中:GS-6624在NASH继发的晚期肝纤维化(非肝硬化)成人中的疗效和安全;Simtuzumab(GS-6624)治疗NASH引起的肝硬化;GS-4997在NASH和F2、F3阶段纤维化成人患者中单用或与Simtuzumab联用安全性,耐受性和疗效。该公司目前还在对另外几个不同的候选药物(代号GS-9674、GS-0976、GS-4997、GS-9450)进行试验,用于NASH。

如果其中有任何一个候选药物被批准用于治疗NASH,该公司就会广泛联系动员肝病专家、内分泌科专家和初级保健医师。将这三类医师汇聚在一起无疑更加有利于推广NASH新药。

艾尔建(Allergan)收购的Tobira公司的Cenicriviroc有多项试验正在进行或筹划之中,包括一项针对肝纤维化成人NASH患者的疗效和安全性试验。

其它一些公司也涉足这个领域,如默克(Isentress)、阿斯利康(AZD4076、AZ compound)和诺和诺德(Liraglutide,利拉鲁肽)、诺华(LMB763)公司都在有序推进各自的项目。

市场不确定性和对策

虽然NASH治疗市场前景看好,但也有一些风险因素可能导致研究开发的巨额投入付诸东流,数十亿美元销售额憧憬化为泡影。

其一,NASH新药的定价策略需要斟酌。支付药费的医保机构在处方决定权方面起重要作用,给NASH治疗市场带来不确定性。动辄数万美元花费,如果不能被纳入医保报销范围,销售势必受到阻碍。

美国著名医疗保险机构Prime Therapeutics的临床计划高级主管Craig Mattson表示,他们“非常关注”治疗这种疾病花费,目前他们不赞成通过事先同意而超说明书范围使用奥贝胆酸治疗NASH。他承认,他们目前正在等待Intercept公司的Ⅲ期试验和其它计划的更多数据,以决定如果其获得FDA批准是否最终被报销目录覆盖。最近几年出现的丙肝天价特效药已经使医疗保险机构不堪负担。

医保机构不愿为昂贵药物买单,部分原因是生活方式的改变往往是这种疾病的一线治疗方法。医师经常建议患者首先减少他们的总体胆固醇水平,更经常地运动,并更好地控制他们的糖尿病,如果这是NASH的一个因素的话。

另一个障碍是诊断。NASH被称为“沉默杀手”,因为患者在疾病早期阶段没有症状,NASH诊断确认需通过肝脏活检,这是一种侵入性手术操作,会吓到许多患者。这些因素不仅使可接受治疗的患者数受到限制,而且可能给大型Ⅲ期临床试验患者招募造成困难。

专家预计,药品开发者将会努力开发新的技术,以方便NASH诊断。其中一个建议是:没有必要去寻找生物标志物,可以采用影像诊断途径,超声或磁共振成像相对简便。

此外,药品开发存在风险,即便获得成功,在强大的竞争对手面前也会遭受冲击,甚至灭顶之灾。例如2011年FDA批准的2种抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂Victrelis(Boceprevir,波塞匹韦,2011年5月13日获准,默克公司)和Incivek(Telaprevir,特拉普韦,2011年5月23日获准,Vertex制药公司),较之前的疗法治愈率显著提高(60%左右),疗程也明显缩短,但Sovaldi和Harvoni的问世(先后于2013年12月6日、2014年10月10日获准)使前两者很快黯然失色。


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