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新型抗体之星!纳米抗体开发的竞争格局

编辑说:纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点,而免疫原性(尽管非人源,但免疫原性很低)和毒性则非常低,且不像单链抗体(single—chain antibody fragment,scFv)那样容易粘连。

来源:医药经济报   2016-09-19 09:25纳米抗体新型抗体

纳米抗体(Nanobody)近年来发展迅速。自从1993年首次发现重链抗体,其抗原结合域纳米抗体就受到了广泛关注,关于纳米抗体的研究文献呈指数增加。

那么何为纳米抗体?在骆驼和羊驼体内会产生一种独特的抗体:缺失轻链的重链抗体(HcAb)。通常把源于这种抗体的可变区片段称为纳米抗体。

纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点,而免疫原性(尽管非人源,但免疫原性很低)和毒性则非常低,且不像单链抗体(single—chain antibody fragment,scFv)那样容易粘连。

当然,纳米抗体存在半衰期短的劣势,需要采取延长半衰期的改造措施,如Fc融合、PEG化、白蛋白融合等。

纳米抗体的特殊结构特征,使得其应用范围大为拓展:1)纳米抗体结构简单,可以利用大肠杆菌和酵母进行高效表达。纳米抗体也可以在益生菌如乳酸菌中高效表达,即Lactobody。2)由于是单域抗体,很容易与其他分子偶联,如连接放射性同位素、连接毒素制备Immunotoxin等。3)适合作为胞内抗体表达,即Intrabody,可以靶向胞内乃至核内蛋白。Chromobody是一种特殊的胞内抗体,结构为纳米抗体与荧光蛋白融合,从而可以用于监测胞内生化过程。此外,纳米抗体也可以应用于药物递送系统中。

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A

先头部队

临床阶段品种进展

⒈自身免疫病

Vobarilizumab(ALX-0061)

靶向:IL-6R

进展:Ⅱ期临床

Vobarilizumab包含两个结构域,抗IL-6R纳米抗体和抗白蛋白纳米抗体,后者赋予Vobarilizumab延长的半衰期。

IL-6在严重炎症性疾病中起到重要作用,靶向IL-6/IL-6R的抗体已经上市。而靶向IL-6R的Vobarilizumab有望成为best-in-class的产品,现处于Ⅱ期临床,适应症包括RA、SLE。

根据Ⅱ期临床结果和其他同类药物的临床研究数据,Vobarilizumab的药效(ACR50)显著高于其他同类药物。

Vobarilizumab现由Ablynx与艾伯维合作开发,里程碑金额8.4亿美元,其中预付款1.75亿美元。

Ozoralizumab(ATN-103)和ATN-192(长效版本)

靶向:TNF

进展:ATN-103(Ⅱ期临床);ATN-192(Ⅰ期结束)

TNF-α抗体颠覆了自身免疫病的治疗方案,Ablynx开发了人源化、trivalent的双特异性纳米抗体Ozoralizumab。在日本授权Taisho(大正制药)开发,处于Ⅱ期临床研究,在大中华区授权亿腾医药开发,处于临床前研究。

Ozoralizumab含有3个纳米抗体结构域,其中2个靶向TNF,1个与白蛋白结合延长药物半衰期。

药学研究显示Ozoralizumab是一种TNF高亲和力的抗体,Ⅱ期临床结果显示DAS28消退率38%,EULAR响应率97%。

ATN-192经过PEG修饰,是Ozoralizumab的长效化版本,Ⅰ期临床已经成功结束。

ALX-0761

靶向:IL-17A、IL-17F

进展:Ⅰb临床

ALX-0761也是一种三价的纳米抗体,靶向IL-17A、IL-17F以及白蛋白(延长半衰期)。某些适应症如银屑病等,IL-17靶点抗体已经证实优于TNF-α,FDA已经批准了2个IL-17抗体Cosentyx、Taltz。

ALX-0761已经成功完成Ⅰa临床,Ⅰb剂量爬坡试验正在进行中。2013年6月,Ablynx将ALX-0761授权给默克。

ALX-0962

靶向:IgE

进展:停止开发

IgE靶点抗体已经证实在过敏性哮喘中有效,奥马珠单抗是唯一上市的IgE抗体。Ablynx开发了靶向IgE的纳米抗体,同样与白蛋白结合的纳米抗体融合延长半衰期。

药学研究结果显示,ALX-0962对IgE的亲和力是奥马珠单抗的5倍,且对过敏原敏感性有消除作用。但随后的评估认为差异性不够明显而决定放弃进入临床研究开发。

2癌症

ALX-0651

靶向:趋化因子CXCR4

进展:停止开发

ALX-0651靶向趋化因子CXCR4的两个表位,是第一个进入临床的针对GPCR的生物药物。由于与标准疗法相比没有展现更好的药效,已经停止开发。

TAS266

靶向:DR5

进展:停止开发

DR5是癌细胞上诱导细胞死亡的关键受体,但许多靶向DR5的在研药物宣告失败,主要是由于传统抗体对DR5的聚集和激活程度不够。TAS266是四价的纳米抗体,可以高效激活DR5,体内试验显示具有较强的抗肿瘤活性。可惜的是,由于意外的肝毒性已经停止开发,这种肝毒性可能是由于TAS266的免疫毒性引起。

3血液疾病

Caplacizumab(ALX-0081)

靶向:vWF

进展:Ⅲ期临床

靶向vWF的A1 domain,用于治疗血小板减少性紫癜(TTP),目前处于Ⅲ期临床研究阶段。由于市场上并无该疾病的治疗药物,Caplacizumab成为同类第一的药物,2009年获得孤儿药资格。

Ⅱ期临床研究TITAN中,Caplacizumab可以显著降低aTTP引起的发病率和死亡率。

Ablynx预计Caplacizumab在2018年上市。

4病毒感染

ALX-0171

靶向:呼吸道合胞病毒

进展:Ⅱ期临床

ALX-0171靶向呼吸道合胞病毒(RSV),用于治疗RSV感染,为一种吸入剂,剂型上有明显优势。

ALX-0171是一种三价的纳米抗体,其活性明显高于帕利珠单抗。

Ablynx大力推进ALX-0171在婴儿群体的应用,RSV感染对于婴儿来说非常常见,但目前没有可用的药物,Synagis只用于高危婴儿的RSV感染预防。

ARP1

靶向:轮状病毒

进展:Ⅱ/Ⅲ期临床

轮状病毒(RV)引起的腹泻对于儿童来说是一个严重的问题,每年有超过1.25亿例发病数。纳米抗体ARP1已经证实在鼠体内有效,Ⅰ期临床已经成功结束,目前在印度开始了Phase Ⅱ/Ⅲ期临床,尚未披露结果。

5骨科疾病

ALX-0141(EDP406)

靶向:RANKL

进展:Ⅰ/Ⅱ临床

ALX-0141为一种三价纳米抗体:2个靶向RANKL的纳米抗体和1个与白蛋白结合的纳米抗体。靶向RANKL的抗体狄诺塞麦已在骨质疏松适应症取得成功,ALX-0141目前已经授权亿腾医药开发,新代码为EDP406。

6神经退行性疾病

BI1034020

靶向:Aβ

进展:停止开发

BI1034020为三价纳米抗体,靶向Aβ,小鼠体内试验证实显著降低游离Aβ。但在Ⅰ期临床研究中第一例病人即发生严重副作用,导致该项目停止开发。

B

拓展指引

在研项目研究方向

除了进入临床研究阶段的纳米抗体,还有诸多在研纳米抗体应用于不同的治疗范围。

⒈抗肿瘤

传统抗体已经在癌症领域发挥了巨大作用,尤其是靶向治疗时代的开启。传统抗体含有Fc域,可以通过ADCC、CDC活性等杀死癌细胞。但传统抗体的分子量高达150kDa,穿透性较差,有时难以到达目标组织。同时,复杂的结构导致高成本,亦导致抗体药物可及性难以保证。

Fc域的缺失使得安全性得以提高,在作为纯粹的免疫调节分子时,纳米抗体的有效性也会提高。纳米抗体的小分子量,使其容易渗透到某些难以达到的癌变组织,分布均一性更好。

作用机制上,纳米抗体可以作为纯粹阻断剂,可以偶联毒素等,也可以形成纳米颗粒在癌变区域渗透进组织。

药企相继开发了靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等抗肿瘤纳米抗体。

2抗感染

抗病毒感染:纳米抗体可以通过阻断病毒-细胞结合、病毒进入、病毒包被等过程,防止病毒扩散。

抗细菌感染:抗生素是治疗细菌感染的主要途径,但随着抗性菌的快速出现,急需新的治疗手段。纳米抗体可以通过结合细菌表面的蛋白,阻止细菌与宿主细胞结合。

抗寄生虫感染:抗寄生虫纳米抗体虽然晚近才出现,但受到持续关注。经常研究的是抗非洲锥虫感染的纳米抗体Nb An46。由于非洲锥虫一般能够发展出免疫调节系统以应对抗体的清除作用,有必要开发能结合VSG保留表位的纳米抗体药物。

解毒剂:尽管抗蛇毒抗体已经取得了一些好的结果,但仍有必要进一步开发高亲和力的纳米抗体,因为纳米抗体可以更广泛地分布到各组织中,起到更好的解毒效果。

3抗炎症性疾病

炎症性疾病发病率高,患者基数大。现有的抗炎症抗体通常价格高昂,同时伴随着诸多副作用,因此开发成本更低、选择性更好的纳米抗体就显得很有必要。如TNF受体包括2种亚型:TNFR1、TNFR2。TNFR1更多参与炎症前的信号传导,TNFR2则在免疫调节中发挥重要作用,TNFR2的抑制带来诸多副作用。已经有企业开发了特异性抑制TNFR1的三价纳米抗体,并在体外证实了其有效性,有待进一步的体内试验检测其安全性和有效性。

纳米抗体在免疫调节中也有望取得更多进展。某些靶点如离子通道,对于T细胞的激活至关重要,但通常很难开发出小分子或抗体抑制剂。

Ablynx开发出靶向Kv1.3离子通道的纳米抗体,尽管Kv1.3的保外区域很小。对于难以开发的一些靶点,纳米抗体技术仍可筛选到高亲和力的候选药物。

4神经退行性疾病

纳米抗体应用于神经退行性疾病的研究并不是特别多(如前文介绍靶向Aβ的纳米抗体),但仍有潜力待开发。如血脑屏障是中枢神经系统疾病药物开发的一个重大障碍,已有几篇文献报道一些纳米抗体可以穿透血脑屏障。

C

竞争格局

Ablynx领军,中国也不缺位

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近年来,纳米抗体的发展备受关注。Ablynx公司将纳米抗体药物开发推到了全新的高度,多达40多个候选药物,应用于癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液系统疾病等多个不同领域。Ablynx在纳米抗体领域拥有绝对的领导地位,同时与多家药企开展合作:诺华诺和诺德、默克、默沙东、艾伯维、勃林格殷格翰、亿腾医药等。

知识产权方面,Ablynx申请了500多项专利,构建了森严的专利网络壁垒,并在全球范围内注册了Nanobody、Nanoclone的商标。

工艺方面,Ablynx建立了成熟的毕赤酵母表达和纯化工艺。

国内一些企业也在积极开发纳米抗体。如康宁杰瑞与东南大学合作,建立了免疫来源的骆驼纳米抗体噬菌体展示筛选平台。康宁杰瑞利用该平台开发的PD-L1抗体KN035,已于2016年4月申报临床并获得受理,该产品常温稳定。目前主要由其合作方思路迪继续开发,后续开发中将与深圳微芯合作,与西达本胺联用,同时将在中美同时推进。

纳米抗体的独特性质和低成本使其应用范围大为拓展,尤其是某些传统方法难以解决的靶点、患者基数大的慢病用药、副作用大的标准疗法等,给纳米抗体带来了巨大的市场机会。


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