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胰岛素类似药在FDA为何不按Biosimilar申报?

编辑说:胰岛素类似药在日本、欧盟等地区均按照生物类似药申报,而FDA则按照505b(2)新药途径申报。本文梳理FDA的相关监管途径,对此进行深入分析。

来源:生物制药   2016-08-15 09:15胰岛素类似药

2016年8月5日,默沙东宣布FDA已经接受了其甘精胰岛素类似药(follow-on biologics)MK-1293的新药上市申请(NDA)。

此前的2015年12月16日,FDA批准了第一个甘精胰岛素类似药:来自礼来与BI合作开发的Basaglar。

值得注意的是,在这两个案例中,都是按照505b(2)途径申报,所以称作follow-on biologics。在其他国家如日本、欧盟等,胰岛素类似药则是按Biosimilar申报的。FDA为何不按Biosimilar途径接受胰岛素类似药注册申请呢?

一、NDA:505b(1)、505b(2)、505b(j)

1984年国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment),修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径:

505(b)(1):申请包含完整安全性和有效性研究报告

505(b)(2):申请包含完整安全性和有效性研究报告,但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。

505(j):申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA),505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策,即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。

505b(2)是在参比药物基础上的改变,可以是新分子实体(这种情况很少),也可以是原有药物分子基础上的剂型改变等。

二、NDA与BLA

FDA对于胰岛素类似药的申报途径之所以特殊,在于其由于历史原因等因素将胰岛素等药物以NDA途径来申报。

对于FDA的监管体系,部分生物制品由CBER监管,部分由CDER监管。CDER审评部分NDA途径申报的生物制品(单抗、EPO、t-PA、干扰素等)和部分BLA途径申报的生物制品(胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素等)。CBER则审评疫苗、血液成分、细胞疗法、基因疗法等BLA途径申报的生物制品。


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概括起来,生物制品类似药是按505b(2)途径申报还是351(k)途径申报,取决于参照药是按NDA还是BLA申报。为此,FDA在2014年9月特意推出了紫皮书,作为生物类似药厂商的参考。紫皮书的英文全称是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations,即《含参比药品排他性和生物类似性/互换性评估的注册生物制品目录》。紫皮书含两部分,一部分是CDER监管的BLA,另一部分是CBER监管的BLA。目前,紫皮书还只是两份列表文件,这里截取一部分列在下面。

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三、胰岛素类似药申报途径

由于胰岛素药物属于NDA申报途径,其类似药无法按生物类似药申报。但从技术角度来说,胰岛素属于生物制品,不可能做到仿制药(generics)那样完全一致,因而不能按照505(j)途径申报(ANDA)。故最终可行的途径只有505b(2),与改剂型等化学药物同样途径申报。

表一 FDA生物制品申报途径对比

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尽管胰岛素不能按照生物类似药来申报,505b(2)途径的申报从技术角度看与前者无本质区别,仍须证实两者的相似性,临床策略也与前者类似。如礼来的Basaglar,药学研究、临床前研究、临床研究均与来得时进行对比。但两者仍有一些区别,Basaglar在欧洲按照生物类似药申报,三期临床做了1000多例(I型糖尿病、II型糖尿病、成人患者)。在美国做了4000多例(包含了I型糖尿病、II型糖尿病、成人患者和儿科患者)。当然,这种区别可能更多是由于不同监管机构的把握不同,并不一定是因为申报途径的区别造成。

胰岛素等药物在美国需要按照新药途径申报,但本质上说biosimilar和follow-on biologics是类似的概念,具体的开发过程也应以产品特点为主。法规及监管的区别,不应刻板的理解,仍应从科学性把握开发策略,同时与监管部门及时、充分沟通。

此外,胰岛素、生长激素等产品之所以归为NDA途径申报,部分原因也是因为其开发较早、结构相对简单。正因为如此,其相似性评价没有抗体等生物制品复杂,可以做到高度相似;再者适应症针对性也较强,一般不存在复杂的适应症拓展情况,不需要复杂临床方案设计即可证实相似性和有效性。


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