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点金术!瑞林类多肽药创新剂型属性

编辑说:瑞林类药物虽然能有效促进性腺激素的释放,但是容易被胃肠肽酶降解的特性,使其口服无效,临床大多需注射给药。由于有些疾病需长期给药,这就给创新性剂型提供了机会。

来源:米内网   2016-07-06 08:59瑞林类多肽创新

米内网(研究员 lily-cha)瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素(GnRH)结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物,又被称为黄体生成激素释放激素(LHRH)。当外源性GnRH或其类似物以生理脉冲频率(每隔90min l次)短期小剂量给药时,对垂体性腺系统起促进作用,临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状;而以非生理脉冲频率长期大剂量给药时,可抑制垂体分泌LH和FSH,导致性腺分泌激素能力下降、性器官萎缩,临床用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。

1971年人类发现并阐明LHRH的结构,之后人们开始合成活性更高的LHRH类似物, 并在短期内取得突破性进展。随后戈舍瑞林、布舍瑞林等如雨后春笋般出现,带动了此类药物的繁荣。目前FDA批准8种瑞林类产品,包括多种规格和剂型。

FDA批准的瑞林类药物情况

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当然还有早期我国自主研制的丙氨瑞林,西德研制的布舍瑞林,以及日本企业研制的他替瑞林及亮丙瑞林等产品。目前在国内市场常用的品种是6种,包括进口和国企都生产的曲普瑞林和亮丙瑞林两种,以及阿斯利康独家的戈舍瑞林,国企的普罗瑞林、戈那瑞林和丙氨瑞林。而销售最好的是戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。

令人印象深刻的是这类产品大多获得优先审评资格或者拥有孤儿药身份,如Shire公司组氨瑞林SUPPRELIN LA就同时拥有上述双重身份;而戈那瑞林、可的瑞林等则拥有孤儿药身份。它们中有不少还是某病种的首发药,如Merck子公司EMD Serono的产品替莫瑞林Egrifta就是FDA批准用于HIV感染患者因脂肪代谢障碍而产生的非正常肥胖,这是首个也是唯一一个获批用于治疗该病的药物。

瑞林类药物虽然能有效促进性腺激素的释放,但是容易被胃肠肽酶降解的特性,使其口服无效,临床大多需注射给药。由于有些疾病需长期给药,这就给创新性剂型提供了机会。

如全球首次上市的是法国Ipsen公司开发的曲普瑞林缓释微球,于1986年上市。缓释微球技术是将药物包封于微球载体中,通过皮下或肌肉给药,使药物缓慢释放,改变其体内转运的过程,延长作用时间。亮丙瑞林等也采用了缓释微球技术。

植入剂的缓释长效作用,不仅减少了连续用药的麻烦,也为瑞林类药物用于避孕或治疗癌症及慢性病等提供了方便。植入剂分为非注射型植入剂和注射型植入剂,非注射型植入剂是通过手术方式将药物植入人体,然后药物可以在长时间内缓慢而均匀释放,目前避孕药常用此方法。注射型植入剂是将药物与PLGA混合熔融,然后经多孔装置挤出成为条状,切割成一定的长度,灭菌后装入特制的一次性注射器内。临床直接皮下或肌肉注射,药物随骨架材料的降解而释放而发挥长效作用。注射型植入剂无需象非注射型植入剂那样需要手术植入或取出,使用方便,制备简单。而采用电脑控制的输注泵给药系统可以做到长期、精确给药,是治疗慢性病的一种安全有效的给药途径。

ENDO公司治疗前列腺癌药物组氨瑞林VANTAS,用法为每年一次给予皮下埋植,能长期稳定地抑制睾酮,使其保持去势水平,从而使晚期前列腺癌的姑息疗法得以实现。它采用的是Valera公司的Hydron(吸水性丙烯酸聚合物)植入专利技术,从而使组氨瑞林持续给药12个月。2007年ENDO获批的另一个组氨瑞林药物Supprelin LA,临床用于治疗儿童中枢性性早熟。它通过皮下植入的微孔板可持续1年缓慢释放组氨瑞林而抑制垂体分泌促性腺激素,暂时性抑制青春期发育。试验结果表明在患儿手臂皮下植入一年期50mg的组胺瑞林对于治疗中枢性性早熟十分有效,且具有避免反复药物注射及剂量调整的优点。当然还有在我国做得风生水起的阿斯利康的戈舍瑞林植入剂ZOLADEX,含有每月一次的3.6mg及每三月一次的10.8mg两种规格,2015年其全球销售8.16亿美元。

LHRH类药物由于其本身特有的理化性质,注定了制剂的创新必然贯穿于此类药物发展的始终,也使新剂型、新技术得以获得较快发展。新技术等在减毒增效、增加患者顺应性的同时,无疑也成就了瑞林类多肽药物的传奇。

附:国内瑞林类药物销量(米内网放大版数据)

亮丙瑞林:为人工合成的GnRH的九肽类似物,临床用于子宫内膜异位症、前列腺癌及乳腺癌等。国内销售总量12.13亿元,市场由武田、北京博恩特及上海丽珠三分天下,武田稍占优,三家产品均为缓释微球粉针。

曲普瑞林:为合成的十肽,是GnRH的类似物,临床用于前列腺癌及性早熟等,国内销售总量10.67亿元,市场由法国益普生及辉凌占去九成以上,国内企业份额不足一成。

戈舍瑞林:为合成的十肽,是GnRH的类似物,临床用于前列腺癌及乳腺癌等,国内销售总量10.29亿元,市场由阿斯利康独占,产品为注射型植入剂。

丙氨瑞林:为人工合成的GnRH的九肽类似物,临床用于子宫内膜异位症等。国内销售总量近300万元,市场为马鞍山丰原独家。


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