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重磅抗癌药市场之中国特色

编辑说:虽说国内抗肿瘤药物市场每年呈现两位数快速增长,但是作为全球最大的发展中国家,市场有其自身的特点,不同于发达国家单抗类的繁荣,国内市场还是以植物类及抗代谢类等抗肿瘤药为主流,如多西他赛、紫杉醇及替吉奥等,但也不乏利妥昔单抗等闪烁其中。本文仅对米内网样本医院销售上亿品种进行分析,研究抗肿瘤药市场的中国特色。

来源:米内网   2016-06-23 09:28抗癌药中国特色

米内网(研究员 lily-cha)癌症是严重威胁人类健康的一类疾病,我国癌症防治形势十分严峻,每年新发癌症病例约310万,死亡约200万。近20年来,我国癌症发病率呈逐年上升趋势,致癌因素主要包括慢性感染、不健康的生活方式、环境污染和职业暴露等。

目前我国癌谱兼具发展中国家与发达国家癌谱特征,一段时期内以肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌为主的发展中国家癌谱和以肺癌、乳腺癌、结直肠癌为主的发达国家癌谱将在我国并存。随着老龄化进程的加快,我国癌症发病、死亡率还将不断上升,对国家、社会和个人将造成沉重的经济负担。

在抗击癌症拯救患者生命的战争中,全球科研工作者努力工作,通过几十年的基础研究逐渐阐明了癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路,针对细胞信号通路中的关键蛋白作为药物靶点,大量靶向药物被开发并进入市场。5月随着治疗膀胱上皮癌全球首个PD-L1药物Tecentriq上市,市场进入了一场更为绚烂的巨头实力秀大战。虽然我们暂时还没有实力参战,但并不影响我们观摩评价和学习。作为一个肿瘤高发的国家,同样也是巨头们潜在的大市场,所有前沿的/经典的、单抗类/植物类等都将到此报到,水土不服的将褪去、适应规则的将留存。

虽说国内抗肿瘤药物市场每年呈现两位数快速增长,但是作为全球最大的发展中国家,市场有其自身的特点,不同于发达国家单抗类的繁荣,国内市场还是以植物类及抗代谢类等抗肿瘤药为主流,如多西他赛、紫杉醇及替吉奥等,但也不乏利妥昔单抗等闪烁其中。本文仅对米内网样本医院销售上亿品种进行分析,研究抗肿瘤药市场的中国特色。

化疗类

影响微管蛋白和有丝分裂的药物

重磅药:紫杉醇、多西他赛

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紫杉醇属于植物类抗肿瘤药,作用于微管-微管蛋白系统,临床用于卵巢癌、乳腺癌等的治疗。1992年获批上市,拥有优先审评和孤儿药双重身份。目前市场多以注射液为主,由于紫杉醇水溶性差,故紫杉醇注射液处方中含有表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油以助溶,由于聚氧乙烯蓖麻油极易导致严重过敏反应,因此在接受紫杉醇治疗之前都需预防用药,导致顺应性较差。2005年注射用紫杉醇(白蛋白结合型)Abraxane的获批,大大减小了副作用,而且作用时间增长。Abraxane是采用专利纳米技术,将紫杉醇和纳米白蛋白颗粒结合,避免了各种溶解可能。2010年新基收购Abraxis BioScience,从而将Abraxane收入囊中。2015年Abraxane为新基带来9.67亿美元销售额,与上年同比增加14%。

多西他赛又称多西紫杉醇,是1996年FDA优先批准的新分子实体,它是紫杉醇的衍生物。临床用于卵巢癌、乳腺癌等的治疗。多西他赛在细胞内浓度及滞留时间均优于紫杉醇,因此其抗肿瘤活性也好于紫杉醇。与紫杉醇一样,本品水溶性差,因此处方中需加入表面活性剂吐温80等助熔剂,因此也需密切关注其过敏反应。

阻止核酸生物合成的药物

重磅药:培美曲塞二钠、卡培他滨、吉西他滨、替吉奥

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这类药物主要影响瘤细胞的酶系,使DNA和RNA的前体物合成受阻,从而抑制它们的形成。培美曲塞二钠属于叶酸拮抗剂,原研药ALIMTA是礼来2004年获批的新分子实体,兼具孤儿药和优先审评身份,其化合物的美国专利2016年到期,2015年其欧洲和日本专利到期,产品销售峰值在2014年达27.92亿美元,随后开始下行。临床用于恶性胸膜间皮瘤。

替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物,是抗肿瘤药替加氟的一种改进型制剂,包括替加氟和吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)三种组分,替加氟是5-Fu的前体药物,能在体内转化为5-Fu。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-Fu的分解代谢,Oxo可减少5-Fu对消化道粘膜的损害,抑制5-Fu的磷酸化,减小其对胃肠道的副作用。替吉奥由日本大鹏药品工业公司开发,1999年在日本首次获准上市,是日本治疗晚期胃癌的最常用药物。获日本批准的适应症还包括头颈部肿瘤、结直肠癌等。国内获批适应症暂为不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

卡培他滨和吉西他滨均属于抗代谢类抗肿瘤药,卡培他滨用于乳腺癌、结直肠癌及胃癌等,吉西他滨用于非小细胞癌、胰腺癌等。卡培他滨Xeloda是FDA批准的首个口服化疗药物,2012年为罗氏带来了15.23亿瑞士法郎的销售峰值,2013年专利到期。吉西他滨1996年获批,是礼来的品牌药,2010年专利到期,同年销售11.49亿美元。

阻止DNA复制的药物

重磅药:奥沙利铂、奈达铂、替莫唑胺、伊立替康

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此类药物一般直接与DNA结合,通过抑制DNA的复制等达到抗肿瘤作用,如奥利沙铂等属于铂类抗肿瘤药,通过产生烷化结合物而作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA的复制和转录;伊立替康属于植物类抗肿瘤药,它与其代谢物可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制。

奥沙利铂ELOXATIN是赛诺菲2002年获批的新分子实体,临床用于结直肠癌、卵巢癌等。由于专利到期之故,其销售从2011年的10.71亿欧元下降至2015年的2.27亿欧元,巨额的下滑来自北美市场,包括中国在内的新兴市场销售尽管增加了14.6%,也不能阻止其快速下滑的势头。奈达铂Nedaplatin是日本野盐义的产品,95年在日本上市,临床用于头颈癌等症。国内企业于2003年开始有同类产品上市。

替莫唑胺TEMODAR是默沙东1999年获批的兼具孤儿药和优先审评身份的产品,临床用于胶质母细胞瘤,由于与BARR等公司大打专利战,其销售由2010年的10.61亿美元下降至2015年的3.12亿美元。

伊立替康是辉瑞1996年获批的新分子实体,临床用于结直肠癌、肺癌等;2015年FDA又以孤儿药及优先审评身份,批准MERRIMACK公司的Onivyde用于治疗胰腺癌,它是伊立替康的脂质体注射剂。由于辉瑞品牌药CAMPTOSAR于2008年已专利到期,Onivyde能否再现辉煌将拭目以待。

影响转录的化疗药物

重磅药:表柔比星、吡柔比星、多柔比星

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此类药物的作用机理是通过插入DNA碱基对之间,干扰转录过程,阻止mRNA形成,抑制DNA和RNA的合成。

多柔比星(阿霉素)是1974年批准的新分子实体,1995年强生的多柔比星脂质体注射剂DOXIL让老药焕发了青春。由于化合物多柔比星会导致较严重的心脏毒性,目前市场以多柔比星脂质体注射剂为主流产品,临床用于卵巢癌及卡巴氏肉瘤等症。辉瑞的表柔比星ELLENCE于1999年获批,兼具孤儿药及优先审评身份,临床用于淋巴癌等,市场表现一直不温不火,2006年HOSPIRA公司的同类产品上市后,更使其雪上加霜。吡柔比星是1979年日本发现的新药,其心脏毒性小于阿霉素,1993年经国家卫生部批准,由深圳万乐药业从日本美露香株式会社引入国内,临床用于恶性淋巴瘤、急性白血病等有较好疗效。

当然还有能增强免疫功能,常用于抗癌化放疗辅助治疗的乌苯美司等其他药物,在国内市场也有不俗表现。

激素类

重磅药:来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺

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激素类主要通过调节内分泌来治疗肿瘤。来曲唑及依西美坦等属于芳香化酶抑制剂,瑞林类属于促黄体激素激动剂,比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素。它们主要用于前列腺癌及乳腺癌等的治疗。阿斯利康戈舍瑞林ZOLADEX于1989年获FDA批准,1995年其比卡鲁胺CASODEX及阿那曲唑ARIMIDEX也获得批准;艾尔建的曲普瑞林TRELSTAR于2000年获批;亮丙瑞林是日本武田1988年的产品,90年代初进入我国;诺华的来曲唑FEMARA于1997年获FDA批准;依西美坦Exemestane是1999年法玛西亚普强获批的孤儿药。

上述产品最具亮点的是瑞林类,它们是一类人工合成的多肽类药物,一般剂量小但需要长期给药,于是缓释微球等前沿技术的应用,不但减少了副作用同时增加了患者的顺应性。

靶向类

单抗类

重磅药:利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗

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单抗类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,因而在抗肿瘤领域获得了巨大发展。虽然我国的抗体药物产业起步晚,但也涌现了中信国健、百泰生物等优秀企业。

贝伐珠单抗、曲妥珠单抗和利妥昔单抗原为基因泰克的产品,90年代初罗氏购得基因泰克控制权后,基因泰克的抗肿瘤单抗药物大大推动了罗氏盈利的增长。贝伐珠单抗于2004年获FDA批准,商品名为“阿瓦斯汀”,临床用于治疗转移性结直肠癌等症;曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准,其商品名为“赫赛汀”,临床用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌;利妥昔单抗于1997年获批,是全球第一个被批准用于初治、复发或耐药CD20+B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤,商品名为“美罗华”。2015年三个单抗药物在治疗肿瘤方面为罗氏带来了188.62亿瑞士法郎。

西妥昔单抗是2004年FDA批准的产品,商品名为“爱必妥”,临床用于结肠癌等症的治疗,原研药Erbitux由ImClone公司研制,由百时美施贵宝德国默克营销。2015年百时美将Erbitux北美市场营销权移交礼来,2015年Erbitux为礼来带来4.85亿美元的收入。

尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的单抗药物,商品名“泰欣生”,2008年获批,打破了国外在此领域的垄断。临床用于头颈部癌等症。

表皮生长因子信号转导抑制剂

重磅药:伊马替尼、吉非替尼、埃克替尼、索拉菲尼、厄洛替尼

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此类最热门的当属针对受体型酪氨酸激酶通路的靶向药物,包括针对胞外受体单抗和阻断胞内酪氨酸激酶的抑制剂。

伊马替尼,商品名“格列卫”是诺华的原研药,2001年获批,它是首个上市的分子靶向治疗药物,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。随后2003年的吉非替尼(“易瑞沙”),2004年的厄洛替尼,2005年的索拉菲尼(多吉美)等陆续上市,给小分子靶向抗癌药带来了一片繁荣的景象。目前全球销售最好的还是格列卫,2015年销售46.58亿美元。 2011年我国首个拥有自主知识产权的新药凯美纳(盐酸埃克替尼)获批,随着其市场化的成功,催生了国内同类产品的研发热情,几百个替尼类仿制药排队申请成为一种值得关注的现象,而数十个“不批准”的评审结论提醒企业“稍安勿躁”。

泛素蛋白酶抑制剂

重磅药:硼替佐米

硼替佐米通过抑制蛋白酶体对一系列蛋白的降解发挥抗肿瘤作用。其商品名“万珂”,是全球首个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药,为武田的重磅药物。2003年获FDA批准,并获孤儿药称号及优先审评资格,2004年又获得欧洲批准,临床用于多发性骨髓瘤患者的治疗,2015年全球销售27.83亿美元。2005年强生旗下西安杨森独家代理将万珂带入中国,样本医院销量近2亿元,为独家粉针品种。






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