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科普扫盲PD-1,PD-L1和肿瘤免疫治疗

编辑说:Merck Research Laboratories业务开发和许可高级副总裁Iain Dukes说:“在定价方面出现棘手的问题时,我们会作出一定程度的调整。当所有人都开始进入IO领域,市场能够承受多少呢?不可能都是13万美元。”

来源:生物谷   2016-04-29 09:04肿瘤免疫治疗

近日,在2016年美国癌症研究协会(AACR)上关于癌症治疗的临床进展中提出使用抗PD-1抗体药物pembrolizumab作为一线系统治疗可诱导高级别默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)的高反应性。PD-1抗体又重新回到大家的视野,PD-1抗体是当前备受瞩目,广为关注的一类肿瘤疗法,也是肿瘤免疫疗法中的主力军。

2015年12月,美国第39届总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA?治疗后发表声明说,医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后,没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤(Melanoma)或新的癌细胞,这成功引起广泛关注同时彰显了PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面的潜力。本文旨在为大家介绍PD-1及最新研究进展。

PD-1、PD-L1和PD-1免疫疗法

PD-1全称程序性死亡受体1,英文名字为programmed death 1,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。

PD-L1全称程序性死亡受体-配体1,英文名字 programmed cell death-Ligand 1,是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡-配体1(PD-L1)结合,可以传导抑制性的信号,减低T细胞的增生。

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图片来源于网络

肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制行信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。

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图片来源于解螺旋

PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

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图片来源于解螺旋

全球商业情报机构GBI发布的数据显示,预计到2022年,全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元,或将占据肿瘤治疗的半壁江山。

就国内市场而言,专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。如此诱人的医疗价值和商业前景,各大制药巨头纷纷致力于PD-1抗体药物的研究,并取得一定的进展。

PD-1免疫疗法最新研究结果如下:

1.抗PD-1抗体pembrolizumab可诱导高级别默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)的高反应性

在2016AACR年会上,华盛顿大学医学院皮肤病学科教授Paul T. Nghiem, MD, PhD做出报道,pembrolizumab这一具有抗PD-1作用的单克隆抗体可诱导高级别默克尔细胞癌的高反应性,中位无进展生存期 PFS是9个月,传统化疗的患者PFS是3个月。默克尔细胞癌是一种侵袭性皮肤癌,美国每年大约2000人会受到紫外线暴露和默克尔细胞多瘤病毒的影响,其中超过40%的患者会进一步发展为高级别肿瘤。目前尚没有FDA批准的治疗方法,一线治疗包括铂类+依托泊苷,尽管患者应答率只有55%,但很少发生耐药。

研究发现有超过一半的肿瘤细胞表达PD-L1,默克尔细胞多瘤病毒特异性T细胞在超过2/3的患者中表达 PD-1,这意味着通过PD-1免疫疗法可以提高默尔克细胞癌患者的生存率。

2.Opdivo+Yervoy组合疗法黑色素瘤临床试验效果显着

近日百时美PD-1抑制剂Opdivo在临床试验方面取得新进展,为这一万众瞩目的明星药物增添了一抹亮色。百时美公司发布了两组数据,其中一组显示,对当前任何药物均无治疗反应的晚期黑色素瘤的患者在使用Opdivo治疗中取得了34%五年生存率的结果。值得注意的是,IV期黑色素瘤患者的五年生存率通常只有15%到20%。另一组数据表明Opdivo和Yervoy联用治疗晚期黑色素瘤患者中取得22%的总缓解率,并且达到了69%两年总体生存率。

这一临床试验结果意味着接受Yervoy治疗的黑色素瘤患者将获得三年的生存期,而接受Opdivo治疗的患者生存期将会达到四年,并且可能不会复发。在使用免疫检查点抑制剂后,患者的免疫系统可以控制甚至完全清除肿瘤。

3.Opdivo治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的突破性研究

研究表明难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者在使用Opdivo治疗后生存期和存活率大大提高。头颈部癌是全球第七大最常见癌症,新病例增加40万-60万/年,死亡22.3万-30万/年,转移性IV阶段头颈部癌的5年生存率不足4%。研究数据表明,与对照组相比Opdivo治疗组死亡风险显着降低30%,中位总生存期显着延长。Opdivo治疗组一年存活率为36%,对照组为16.6%。此外,该研究还通过口咽部肿瘤HPV状态及PD-L1表达状态评估了Opdivo相对于对照方案的疗效。

该研究中,无论HPV状态Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期,HPV阳性状态与更大幅度的Opdivo治疗受益相关,在HPV阳性患者中,Opdivo治疗组中位OS为9.1个月,对照组为4.4个月;在HPV阴性患者中,Opdivo治疗组中位OS为7.5个月,对照组为5.8个月。另外,无论PD-L1表达水平Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期,在随机化的患者中,评估了72%PD-L1的表达状态,结果表明在各个亚组平衡。

4.Keytruda获FDA治疗经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的突破性药物资格

近期,Keytruda获FDA治疗复发性或难治性(R/R)经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的突破性药物资格。值得一提的是,此次也是Keytruda在FDA方面斩获的第4个突破性药物资格,之前Keytruda已先后获得治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(Colorectal Cancer)的突破性药物资格。

经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)是恶性淋巴瘤的一大类占全部肿瘤的0.1%-0.2%,年发病率1/10-4/10万人口。默沙东正在积极推进在广泛的实体瘤和血液肿瘤领域探索Keytruda的疗效。该项目涉及超过30种肿瘤类型,临床试验超过250个,其中100多个临床试验正在调查Keytruda与其他抗癌药的联合用药。从目前已获得的数据来看,Keytruda治疗复发性或难治性(R/R)经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)具有非常好的前景。


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