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RCT就是金标准吗?盘点最常用的三种临床试验设计

编辑说:实际工作情况各不相同:证据强度最高的RCT,在某些领域中的应用却受限;而Non-RCT和OPC/PG的单组试验等,则为各种实际情况提供了试验设计的可能性。

来源:医药经济报   2015-12-17 09:16RCT临床试验设计

RCT(Randomized Controled Trial,随机对照临床试验)通常被认为是临床证据(Clinical Evidence)中的金标准。在牛津循证医学中心制定的证据等级中,RCT位于证据强度最高的金字塔顶端。

正因为RCT证据强度高,越来越多试验采用RCT设计,而国际高水平期刊也倾向于刊登RCT的试验结果。那么,RCT是否就是试验设计的金标准?

事实上,在实际工作中遇到的情况各不相同,有多种临床证据可以被接受。除了RCT以外,还有荟萃分析(Meta Analysis)、观察性试验、队列研究、描述性研究、目标值OPC(Objective Performance Criteria)/PG(Performance Goal)、专家意见(Expert Opinion)等。下面具体介绍一下随机对照试验、非随机对照试验和单组试验3种临床试验的具体应用。

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随机对照试验(RCT)

可最大可能地减小或者消除治疗组与对照组之间的不平衡因素,但依然存在成本高昂、普遍性不够的缺陷。

优点

RCT之所以能占据临床证据的金字塔顶端,是因为它减小或者消除了治疗组与对照组之间的不平衡因素,这些不均衡因素通常会导致治疗效果被扭曲、试验结果无法衡量。

“随机”是一种减少干扰的最有效的途径,把各种潜在的干扰因素(已知的和未知的)在基线时均衡分布到各个组别中,使两组达到平衡。设计和执行良好的RCT可以推导出事物之间的因果关系,而不仅仅是相关。

此外,“随机”可以通过入组分层的方法来进一步确保患者在不同治疗组之间的平衡,如年龄、体重、疾病严重程度等,这对于小样本量的RCT来说尤为重要。

“设置对照”的主要目的,是将试验药物给病人带来的结果(症状、体征或其他病状的改变)与其他因素(如疾病的自然进展、观察者或病人的期望、其他治疗措施等)造成的结果区分开来。试验组和对照组的所有基线值,以及除了试验治疗外的其他可能影响结果的有关变量都应当相似。

“双盲”可消除人为因素对试验结果的干扰,尤其是涉及研究者主观医学判断时。“双盲”可确保试验评价结果的可靠性。

缺点

既然RCT有这么多优点,是否在进行试验设计时,应该尽量考虑RCT呢?其实不然,RCT同样有明显的缺陷。

首先,RCT价格昂贵,消耗大量人力和财力,同时因为要入组试验组和对照组,需要的时间也较多。这对于某些小规模的项目来说,是不能承受的巨大成本。因此,耗费的时间和金钱,往往是采用RCT时首要考虑的因素。

其次,RCT的普遍性不足。为了减少变异,RCT使用比较严格的入排标准,进入项目的受试者往往是百里挑一。在整个试验过程中,研究者和研究护士始终密切关注受试者,并且受试者对治疗和随访的依从性很高,但这些又与实际生活中的情况大不相同。因此,近些年来,对于RCT的结果是否能外推到实际情况,尚存在疑问。

此外,在试验的执行上,患者有可能拒绝被随机,或者在被随机到对照组之后退出临床试验。并且,对照组必须与治疗组相平衡,有时很难找到合适的对照,而缺乏疗效的对照是没有意义的。这些都给试验的实施带来难题。

非随机对照试验(Non-RCT)

当RCT很难做到时,往往可以考虑Non-RCT。但RCT和Non-RCT的试验结果有不一致的情况。

优点

最常采用的Non-RCT是平行对照,同时入组治疗组和对照组的患者,除治疗方法外,其它因素保持两组之间的一致性。这样的试验结果,比较容易评价不同的治疗效果。

另一种是历史对照,也就是当前的研究使用历史相同的治疗、相同的入排条件和评估。使用历史对照可以节约样本量,加快试验进度。然而,历史对照需要满足一定的前提条件:即预测因子已完全知晓、并且在治疗组之间是一致的;不存在无法解释的因子导致不同的结果;预测因子间的差异不能解释结果中观察到的差异。如果上述条件无法满足,则使用历史对照的结果将无法证明试验药物的疗效。

缺点

Non-RCT试验的最大缺陷是受试者的各种因素在不同组间的分布不一致,影响试验结果。当受试者的某些特质与试验结果相关时(干扰),会导致治疗效果的评估偏倚。此外,某些未被观察到的受试者差异会给选择偏倚带来巨大的风险。由于未被观察到的受试者差异无法被控制,它们造成的影响也无法被测量。在RCT中,这些差异可以通过随机均匀分布到不同的组间,但Non-RCT无法消除或减小这种差异。

既往曾有RCT和Non-RCT试验结果不一致性的例子,比如绝经后女性中激素替代治疗,以及冠状动脉旁路术(CABG)和经皮冠状动脉介入术(PCI)术后疗效比较等。之所以RCT和Non-RCT的试验结果不一致,受试者差异的干扰是主要原因。

单组目标值试验(OPC/PG)

用于单组研究,目标值法是常用的设计。由于缺少对照组,需要行业接受的标杆作为“替代”。

RCT和Non-RCT说的是两组对照的研究,那么对于单组研究又当如何?目标值法是常用的单组试验设计,需要有目标和意义的标准,这通常是一个比率。对于单组试验设计来说,由于缺少对照组,需要一个“替代”,而这个“替代”一般是行业接受的一个标杆,有OPC和PG两种。

OPC是指多个试验中,在受试者这一层面完成的数据汇总。入排标准、评估以及治疗需要都一致,包括基线时所有相关协变量和临床结果。如果基线不一致,则需要运用统计方法进行调整。

PG是对特定受试者临床试验结果主要终点的总结,不像OPC要求那么严格和刚性。当历史数据以及受试者的数据难以获得、OPC无法使用时,可以考虑使用PG。

优缺点

使用OPC和PG的优点是:样本量小、节约时间和开支、执行相对容易、企业负担小。然而,OPC和PG同时具备所有非随机研究的缺点:选择偏倚、数据和分析中的问题。目标值法设立的只是一个最低标准,而不是优效。此外,没法影响同时代的临床常规,因为使用的是过时的历史数据作为标准,除非对此进行不断更新。

适用范围

那么,什么时候使用目标值法呢?一般来说,当以下条件均能满足时,可以考虑目标值法:

◎疾病的自然历程非常清楚;

◎患者人群可清晰定义和描述;

◎对试验产品已积累丰富的经验;

◎稳定且清楚认识的治疗标准;

◎稳定的治疗和技术;

◎没有显著的安全性和有效性的新问题;

◎监管部门、厂家、临床、学术机构和患者已对疾病和治疗达成一致;

◎对治疗效果有显著的正面预期。

除了上述情况以外,单组试验设计还可用于评估临床前测试中无法进行验证的问题;以及在某些特殊患者人群中,可能进行扩大产品适应症的试验。因此,尽管单组试验设计存在各种不足,但依然有其自身的价值和适用范围。

结 语

尽管RCT设计严谨,可减小或者消除不同组间的偏倚,成为试验产品评估的重要证据,但其在某些领域中的应用是受限的。非随机试验和使用OPC/PG的单组试验,提供了潜在的设计可行性,在某些特定领域中使用是可接受的,但需要时间进一步发展,同时需要科学验证的方法学。


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