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药审新政下遇瓶颈?还有三条捷径

编辑说:新政策环境下,除了高难度的全球首创新药,针对未满足临床需求的其它途径同样可行。

来源:医药经济报   2015-09-15 09:19药审研发

5.27注册费用大幅上调、7.22公告临床自查、7.31祭出大招解决审评积压、8.18印发了图文并茂的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发文),8.25又开了个“特急”的审评审批制度改革工作会,说要给药品设立红黄绿无“四区”。

一套组合拳下来,8月药品申报数量直降31%,甚者有些公司陷入了“报不敢报、立不敢立”的窘境。在一些行业人眼里,一个集中审评就能让“抢首仿”的游戏瞬间结束,不知道接下来政策风往哪吹的情况下,“不动”或许是一种最安全的方式。

看上去没错!李嘉诚先生也说过,真正赚钱的公司不是能赚的时候赚得比别人多,而是赔的时候赔的比别人少。俗语也教导我们“不要埋头只拉车,也要抬头看看路”。

笔者作为一名注册人员,跟踪与解读政策是本职工作,已经落地的、征求意见的、开会宣称的、甚至一些所谓的“小道消息”,统统都不放过,逐字逐句、前后关联,生怕一点不到位理解错了。但立项呢?研发呢?真的要完全被政策牵着走吗?说好的“解决未满足的临床需求”呢?我们是否是已经走得太远,以至于忘了为什么而出发?

鲁迅先生说,世上本没有路,走的人多了也便成了路。但是,制药业本就有“研发是根本、解决患者需求是终极目标”的路,除了高难度的“全球首创新药”之路,其它途径同样也可以走。

1“老树”可以开新花 用个专业点的词汇叫“二次开发”。上市不是一个药品生命周期的终点,而应该是其开发的新起点。因为理论是不断发展的,对药物的认知同样也是随着用药与临床实践不断加深。

如果上市之后只专注于不断扩大销售队伍,那么阿达木、阿瓦斯汀、依鲁替尼们也不是今天看到的抗疾病谱,更不用说死而复生的沙利度胺、齐多夫定、奥拉帕尼们了,连上市百余年的阿司匹林还在探索是否可以预防癌症。就在9月9日,阿司匹林24h缓释胶囊还被批准用于二级预防中风和急性心脏事件(包括心肌梗死)。老药都有如此大的研发空间,更何况是新药。

另外,罕见病用药是否可以充分借鉴“二次开发”的思路呢?受众小、研发难度高、国内扶持政策不明确,让很多有志于此的厂家望而却步,迟迟不敢行动。但是,国外许多制药公司为了加快产品的上市,却往往从孤儿药做起,然后再扩大应用,开发更多适应症,先上市,再谋求更大的利益。

据统计,被FDA批准的孤儿药有三四成属于肿瘤领域。因此,对于一些常见病如肿瘤和血液病,其中的一些亚型或许可以考虑“先行罕见病再二次开发”的思路。

销售榜TOP10的阿达木单抗也因为治疗中度至重度化脓性汗腺炎(赫尔利第Ⅱ和Ⅲ期病变)的适应症,被认定为“孤儿药”。

还有一个类似的案例,是登上新闻联播的西达苯胺。CDE审评概述里指出:支持西达苯胺在中国注册的关键临床数据来自一项多中心、单臂、非随机、开放的Ⅱ期临床试验(n=83)。虽然没有明确说明其属于“罕见病”用药,但83例的Ⅱ期相比于本土创新的埃克替尼、阿帕替尼的Ⅲ期都属于特例。而西达苯胺用于非小细胞肺癌、乳腺癌、甚至作为HIV激活剂的适应症拓展研究都在探索之中,期待创造更大的价值、造福更多的患者。

2联合/复方也有春天 全球药厂间的联合在近两年内可谓发展到了新阶段。以往鲜见联手的Big Pharma,现在频频牵手研发。从BMS与AbbVie联合开发用于复发难治性多发性骨髓瘤的elotuzumab,到诺华安进联盟布局中枢系统药物开发,再到勃林格与礼来糖尿病用药开发联盟,还有“是真爱”的赛诺菲与再生元。甚至给国内制药界增光添彩的“恒瑞出售PD-1抗体SHR-1210海外权益给Incyte”事件,应该也与SHR-1210可以联合Incyte自家的IDO抑制剂有着密切的关系。

大药厂间联合的原因,众所周知是因为成本在增加、风险在增加,“me-too”的回报也在降低,开发新靶点即使巨头们也没底,报团取暖是抵御严寒的有效策略。

其实,联合不但是企业发展策略的问题,也是出于科学的角度。尤其是肿瘤这种机理还在探索、未能治愈的疾病,从化疗药到现在热到发烫的免疫治疗,技术在进步,联合用药始终存在。所以,联合的“根”还是患者需求!

复方制剂的开发也是一样,热到爆的LCZ696就是个典型例子,“老药”缬沙坦搭上AHU377焕发出新的生机,击败标准疗法依那普利,底气十足地宣称要改变标准,要开辟心血管领域的大时代。

关于长效DPP-4抑制剂omarigliptin,权威组织欧洲糖尿病研究协会年会(EASD)有一篇文章点评其可与西格列汀媲美,但质疑市场上是否真需要一周一次的DPP-4抑制剂?其中有一条理由是:每周一次用药,阻断了与二甲双胍或者SGLT2抑制剂复方开发的可能性,因为复方制剂可以提高患者用药便利性与顺应性,所以在纷繁的制药界一直占有一席之地。

再拓展一下,复方制剂是不是可以避开没有明确定义的“专利”问题呢?如果仅限制化合物专利,那么复方简直就是宝藏。

3等一等再“仿制” 注册分类、新药证书也许没那么重要。在现行的28号令条件下,有的企业因为“要占位置”而按1类立项按3类申报,有的怕“被72条”的按3类申报按6类准备。而到了临床,更是会发现审评结果出现各种“不按常规出牌”:比如要求做生物等效试验的1.1类药物;比如明确要求做验证性临床即“PK+100对”(药代动力学实验和200例临床试验)的“现”3.1类,更是千差万别,最终要求的临床试验会有免的、有减的,也有加的。

造成这种多样化的原因是什么呢?疾病谱也就是患者需求是不可忽视的原因,药政监管当局尊重这一原因的合理审评审批也很重要,CDE并非“霸道总裁”说一不二,合理的立题与研发是会被接受的。

所以,根据pipeline布局,扎实做好仿制药的研发和推广,一样能收获制药人的成就感和经济效益。但是,如果硬要说6类纯研发单位不能申报而3类可以,公司就是抢抢抢、卖卖卖的企业“文化”,不想建厂也没想找固定合作厂家,谁给钱卖谁,笔者只能说“找马云商量下看看”吧。

另外,国外刚上市就“仿”(不管高仿低仿)合理吗?尤其很多慢性病用药,安全性、有效性并不是几百或几千例特定人群的临床试验能够反映完全的。而数字的大小未必就是成功的保障。

恩格列净临床前用了1万多病例,在上市一年多后被初步证明是第一个降低心血管系统疾病的糖尿病药物。同样是口服降糖的DPP-4抑制剂,上市7年,整个品类累积使用患者百万起计,但因为33例严重关节疼痛被FDA群体警告,未给任何解释机会。

当然,数字的意义也不能夸大。笔者只是想说,药物的生命周期很长,等一等再仿制也很好,市场上也有销售成绩很棒的“现6类”仿制药。至于因为一再招标降价导致无力维持、停产断供,这事药监部门也很无辜,笔者也无法做延伸评价。笔者仍然认为,策略定得好,“仿制”也可以是小棉袄。

结语<<<

只要存在未满足的临床需求,制药人就永远有存在的价值。作为一名制药人,感受着研发的艰辛,也能感受到成功的荣耀!


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