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新版药典最大亮点——注射用辅料大增

编辑说:时隔五年新版中国药典再次面世,激发了业内人士的关注,此次改版最大的变化是辅料,不仅辅料和附录单独成部,而且辅料的数量大增,这传递了一个什么信息呢?

来源:米内网   2015-07-24 10:01新版药典注射用辅料

米内网(研究员 lily-cha)时隔五年新版中国药典再次面世,激发了业内人士的关注,此次改版最大的变化是辅料,不仅辅料和附录单独成部,而且辅料的数量大增,这传递了一个什么信息呢?

我们知道,用于预防、治疗和诊断疾病的药品,指的是含有原料药的各种药剂。任何原料药要提供临床使用,必须制成各种不同剂型的药物制剂,而制剂的制备除原料药外,还需要加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释等不同功能和作用的辅料,这些辅料除极少数外绝大多数本身无医疗防治价值,但确是制造/调配药物制剂的必不可少的辅助材料。

近年来,随着人们不断追求疗效更好、毒负作用更小、质量更稳定、服用及携带更方便等药物制剂,药物辅料的研发也成为市场的热点。虽然药物制剂的好坏与生产技术、设备、制备工艺、全面质量管理有关,但主要还是取决于辅料,所以辅料质量的优劣、及所选辅料配方的科学性和合理性等,会直接影响制剂的质量,进而影响药品的疗效。新剂型、新制剂的开发需要不断开发新辅料,而新辅料的开发和应用,又不断推进新剂型、新制剂的发展,它们是互相依存、互相促进的关系。

本次2015版中国药典新增了129个新辅料品种,除常规剂型常用辅料大增外,也不难发现乙交酯丙交酯共聚物等这样用于创新剂型的常用辅料,以及一些诸如可压性蔗糖等用于干法压片常用的辅料,可谓惠及到了制剂所用辅料的方方面面。一直以来,辅料被视为惰性物质,没有引起药品生产企业甚至监管部门的重视,从而导致安全事故频出,比如“齐二药事件”、“毒胶囊事件”等,为了保证药品的有效和安全,把药用辅料放到与药品的活性成分同等重要的地位十分必要。

一般来说,如果以药物安全风险作为评估条件的话,血液制品、疫苗、注射剂等无疑是高风险品种,也是监管部门最关注的领域。我国是一个注射剂用量大国,据米内网城市公立医院数据显示,相比于其他剂型,不论中药还是化药,注射剂的销量都名列前茅,仅以2014年为计,化药类占比超6成、中药类占比近4成。

图1 2014年我国中药化药注射剂的占比情况

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注射剂因剂型的特殊性避过了肝肠循环直接进入人体组织、血管或器官内,虽然起效快等是其优点但安全性也是个大问题。既然国内市场的注射剂体量如此庞大,那么在药用辅料中安全风险较高的注射用药用辅料自然引人注目。我们注意到2010年版药典收载的供注射用辅料仅有品种为注射用甘油,而2015年药典将注射级别的辅料大增至13个,其中新增有12个之多,对规范国内庞大的注射剂市场意义重大。

2015药典新增注射级辅料种类情况

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从表中可以观察到,用于特殊的创新剂型的注射级药用辅料有所增加。近年来,随着科技的不断发展,脂质体、微囊、微球等创新注射剂越来越受到市场的热捧,而可生物降解并可生物吸收的辅料材料更是受到青睐,并得以广泛的应用,如上述乙交酯丙交酯共聚物就是其中之一,它们常用于注射与植入剂型,可在体内降解。而因为共聚时比例不同,它们在体内的降解时间也有差别,因而可以制备出多种释放时间的长效制剂。而用于治疗晚期前列腺癌的重磅药亮丙瑞林注射剂正是采用该辅料作为药物载体,而达到了长效目的,患者只需每4周注射一次即可达到治疗效果,因而增加了病人的顺应性。

近年来,注射用脂质体大行其道,由于脂质体具有生物体内降解、无毒性和无免疫原性,并具靶向性等特点,脂质体类制剂愈加受到市场的重视。脂质体制剂的主要辅料是磷脂,大豆磷脂和蛋黄卵磷脂都属于此类,它们由于其来源和纯化程度的不同而分类,大豆磷脂包含21%的磷脂酰胆碱、22%的磷脂酰乙醇胺和19%的磷脂酰肌醇等,而蛋黄磷脂包含69%的磷脂酰胆碱和24%的磷脂酰乙醇胺。市场上用于治疗卵巢癌等癌症的注射用紫杉醇脂质体就是其代表产品,该产品因其良好的疗效,市场认可度也很高。

任何事情都存在两面性,注射剂在临床应用时,因其直接进入体内,并且吸收快、作用迅速,一旦辅料出现质量问题,就会迅速对机体产生不可逆的损伤,危害程度很大。事实上中药注射剂由于成分复杂,在制备工艺中加入吐温80是很平常的事情,但是由于吐温80一直没有注射级别的药典标准,只有企业内部标准,一些不严谨的企业有时会采用口服标准的吐温80来做注射剂的增溶剂,当临床长时间或超剂量使用时,就有可能出现溶血等可怕的副作用。2014年国内中药注射剂市场占比提示我们,市场上中药注射剂虽然品种数量只占15.7%,但是销量却占到近四成,再次提醒我们注意中药注射剂中常用的增溶剂等辅料的安全性。

曾有人做过统计分析,部颁中药标准中收载的中药注射剂制剂工艺中注明添加吐温80者有34种,其中吐温80含量超过0.5%就超过半数。由于吐温80生产中原料植物油脂成分差异和生产工艺的复杂性, 导致不同产地生产的注射用吐温80的物理化学性能和纯度均存在一定的差异, 由此也给中药注射剂带来了巨大的安全隐患。

曾几何时,CDE发布众多关于注射剂中使用吐温80的相关指导意见、建议及解答,如2004年“对已有国家标准注射剂局部给药安全性试验相关问题的思考”,2005年的“难溶性药物开发为粉针剂中几个值得关注的问题”及“注射剂中辅料选择应注意的几个问题”等等。文中对当时还只有口服药典标准的吐温80用于注射剂提出了诸多建议,建议口服吐温80用于注射剂时先需精制,并结合日本、欧洲及英国药典的相关要求制定内控标准,同时对有关物质、溶剂残留等做了相应的指导。不得不说用心良苦,此次药典公布注射用吐温80的标准,大大有利于难溶性药物及中药注射剂的规范,进而提升我国庞大的注射剂市场的整体安全性。

虽然有人认为2015版药典整体来说有提升、少创新,但我认为最起码在辅料这个层面上,药典委员会考虑得较为全面,并针对我国注射剂用量大的实情,对注射用辅料做了大幅调整,并兼顾了创新剂型的潮流方向,因而意义重大。


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